1204669-58-8

1204669-70-4

1204669-37-3

一般步骤：向20 L玻璃反应器中加入N-[2-(4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基]-1,2,5-恶二唑-3-基氨基)乙基]磺酰胺（799.4 g，1.72 mol）和四氢呋喃（3.2 L）。将所得溶液在20℃下搅拌7分钟。随后加入水（1.6 L）。将反应混合物冷却至2℃，并在8分钟内缓慢加入30 wt%氢氧化钠溶液（475 mL，666.4 g，4.99 mol，2.9当量）。将反应混合物升温至20℃，并在此温度下保持16小时。接着，在23分钟内向反应混合物中加入甲基叔丁基醚（8.0 L）。加入水（2.7 L）后，将反应混合物冷却至约0℃。随后，在9分钟内缓慢加入85 wt%磷酸（370.7 g，3.22 mol，1.9当量）。将反应混合物升温至20℃，并搅拌1小时。静置分层后，分离各相。保留有机相于反应器中，加入水（2.9 L）和85 wt%磷酸（370.7 g，3.22 mol），在20℃下搅拌1小时。再次静置分层并分离各相。保留有机相于反应器中，加入水（3.2 L），在20℃下搅拌1小时。静置分层后，分离各相。将有机相保留在反应器中，在20℃下进行减压蒸馏，除去3.4 kg馏出物。向残余物中加入乙醇（4.8 L），并将混合物蒸馏至体积为3.2 L。重复此蒸馏过程一次。加入乙醇（0.6 L）调节体积至4 L。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，随后加入水（6.39 L）。将所得浆液在20℃下搅拌5小时。通过过滤收集产物，并用乙醇（529 mL）和水（1059 mL）的混合液洗涤两次。将产物在45℃下减压干燥65小时，得到目标化合物（719.6 g，95.4%），为白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.23 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 2H); C11H13BrFN7O4S (MW 438.23), LCMS (EI) m/e 437.9/439.9 (M+ + H)。

参考文献：

[1] Patent: US2015/133674, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0270; 0290; 0291

[2] Patent: WO2017/124822, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0087-0089

[3] Patent: US9320732, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 43; 44

[4] Patent: CN107311956, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0047; 0055; 0056

[5] Patent: CN108101899, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0008; 0015; 0033; 0067; 0068

在IFN-γ-处理的人HeLa细胞中，INCB024360有效抑制犬尿素产生。INCB024360也会促进T和自然杀伤(NK)细胞的生长，增加IFN-γ产生，并减少转化为调节性T (T(reg))-样细胞。