2,6-二氯苯甲酰氯

50-30-6

4659-45-4

在0℃及氮气保护下，将2,6-二氯苯甲酸（0.1g，0.52mmol）溶解于二氯甲烷（5mL）中，加入N,N-二甲基甲酰胺（3.83mg，52.35μmol）作为催化剂，随后缓慢加入草酰二氯（0.20g，1.57mmol）。反应混合物在0℃下逐滴加入，并在0至20℃范围内搅拌2小时。通过薄层色谱（TLC，展开剂比例为石油醚:乙酸乙酯=5:1，Rf=0.77）监测反应进程，确认原料完全消耗后，减压除去溶剂，得到2,6-二氯苯甲酰氯（0.11g，0.37mmol，收率70%），产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。将28g-int（65mg，0.17mmol，盐酸盐形式）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA，87.3mg，0.68mmol）溶解于二氯甲烷（10mL）中，在0℃及氮气保护下，缓慢滴加2,6-二氯苯甲酰氯（88.43mg，0.42mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液。反应混合物在0-20℃下搅拌16小时，液相色谱-质谱联用（LCMS）分析显示28g-int完全消耗并生成28h-int。减压除去溶剂后，粗产物通过制备型高效液相色谱（HPLC）纯化，得到纯的28h-int。LCMS（电喷雾离子化正离子模式，ESI+）数据：m/z 521.3（[M+H]+），保留时间（RT）：1.1分钟。HPLC纯化条件：使用Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：含0.075%三氟乙酸（TFA，v/v）的水溶液，流动相B：乙腈（ACN），梯度洗脱程序（B相比例：0分钟20%，12分钟40%）；色谱柱：YMC-Actus Triart C18（150mm×30mm，5μm）；流速：20mL/min；检测波长：220nm和254nm。

参考文献：

[1] Patent: WO2018/49068, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0430; 0431

[2] Journal of the American Chemical Society, 1940, vol. 62, p. 1432,1434

[3] Journal of the Chemical Society, 1903, vol. 83, p. 1213

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, # 9, p. 2843 - 2852

[5] Journal of Medicinal Chemistry, 1982, vol. 25, # 11, p. 1280 - 1286