恶喹酸

恶喹酸又称氧环噁喹酸、奥基索林酸、奥林酸，属第二代喹啉酮类杀菌剂，常温下为白色带黄白色柱状结晶或结晶性粉末，无臭无味，对革兰氏阴性菌和一部分阳性菌有较强的抗菌效力，并与抗生素无交叉耐药性，但对真菌与结核杆菌没有抗菌作用，具有用量低，抑菌效果好等优点，主要用于治疗鱼、虾的细菌性疾病，水产养殖者认为它是治疗水产动物疾病较为理想的药物之一，对鳗弧菌、嗜水气单胞杆菌等鱼类病原菌有相当强的抗菌活性。因而在日本、台湾省的鳗鱼和其它水产动物应用较广泛，在海水养殖中PH对其略有影响，在碱性环境下需加大用药剂量。恶喹酸毒性甚微，急性，毒性试验对鲤鱼口服半数致死量（即在药物一定浓度影响下能使50%个体死亡的时间）为4000mg/kg以上。而使用该药必须在25天前停止使用，否则残留量超标，日本市场禁止进口，台湾地区增订恶喹酸（Oxolinic acid）在鱼，虾，鸡蛋，牛、猪、鸡的肌肉、脂肪、肝及肾等十三项残留容许量。
鳗的用药各国在使用中有一个演变的过程，1991年9月，日本国际兽疫事务局开专门会议，讨论了日本鳗鲡用水产医药的使用标准、水产养殖的化学疗法问题，涉及疗法、药物毒性、耐药性、残留等问题，总的趋势是：鱼病种类增加，治疗药品增加，环境中残留药物增加是养殖界面临的一个新的重要问题，因此，日本从1991-1992年对水产医药品使用标准修改了三次，并颁布了鳗鲡水产药的使用"标准"中列出可以使用的药品和不可以用的药物名称和使用方法。尽管对恶喹酸列入使用标准范围内可以使用的药物，并规定恶喹酸休药期25日，20毫克以下/公斤鱼/日，口服和药溶剂5ppm维持6小时的规定，但中国食品土畜进出口商会为了使我国出口鳗鱼养殖科学化，其产品符合进口国的食品卫生要求，增强进口商购买我国鳗鱼的信心，稳定外销市场，于1989年4月28日发文，颁布我国出口鳗鱼卫生管理及用药管理（暂行）办法。明确规定恶喹酸、孔雀绿甲基蓝等为禁用药物。 原药对大鼠急性经口LD₅₀630mg/kg （雄），570mg/kg (雌）； 对雄小鼠急性经口LD₅₀2200mg/kg，雌小鼠1450mg/kg；大鼠急性经皮LD₅₀>2000mg/kg，对皮肤无刺激作用，对眼睛有轻度刺激作用。无致敏作用。大鼠2年饲喂试验无作用剂量为100～300mg/kg。动物试验无致畸、致辞癌、致突变作用。按常规方法使用，对鱼类无影响，鲤鱼LC₅₀10mg/L (48h)。 本品为固体。m.p.310℃，相对密度1.55 (25℃)，蒸气压<1.46×10^-4Pa (100℃)。25℃时在丙酮、乙酸乙酯、甲醇中溶解度<1.0%，水中溶解度0.003mg/L。能与氢氧化钠作用生成盐，其盐易溶于水。对热、湿、光稳定。 喹啉酮类杀菌剂，用于水稻种子处理，称为对水稻难治病害谷枯细菌病（苗腐败病）具有卓效的第一个杀菌剂。播前经药剂拌种处理，可抑制引起谷枯细菌病折苗腐败病的发生，再将健壮秧苗移栽本田后，就可防止谷枯细菌病的发生。作用机制为对革兰阴性功具有广范围的抗菌活性，但对革兰阳性菌的活性较弱，对真菌无活性。通过抑制DNA的合成，从而阻碍了病菌分裂和增殖。在细菌的菌体内，对于DNA的超卷曲结构导入反向超卷曲的酶，本药剂可与此酶的亚组A结合，从而使其机能受压抑而使DNA无法复制，不久引起死亡。以1000g/mL浸种24h，1000g/mL浸种10min，或20%可湿性粉剂以种子质量0.5%进行种子包衣，防效达97%以上。本品还可用于防治水稻粒腐病，马铃薯黑腔病、软腐病、火疫病及类似病害。如在稻抽穗期以300～600g有效成分/hm²叶面喷施，可防治水稻粒腐病；以300～600g有效成分/hm²叶面喷施，可防治苹果和梨的火疫病和软腐病。对白菜软腐病也有很好的保护和治疗作用。 用于治疗鱼、虾等水产动物的细菌性疾病。对疖疮病、弧菌病、类结节症、赤鳍病、红点病、溃疡病、肠炎病等有很好的治疗作用。 具有较强的广谱性，对革兰氏阴性菌和一部分阳性菌有较强的抗菌效力，并与抗生素无交叉药性，但对真菌与结核杆菌没有抗菌作用，具有用量低，抑菌效果好等优点，水产养殖者认为他是治疗水产动物疾病较为理想的药物之一。对鳗弧菌、嗜水气单胞杆菌等鱼类病原菌有相当钱的抗菌活性。 亚甲基二氧基苯胺的制备 以亚甲基二氧基苯经硝化、还原制得亚甲基二氧基苯胺。
喹菌酮的合成 亚甲基二氧基苯胺与乙氧基次甲基丙二酸二乙酯在80～90℃加热反应3h，然后在二甲苯中回流环合，接着在氢氧化钠存在下，用碘乙烷在DMF溶剂中于70～75℃进行N-烷基化反应，混合物用水稀释后回流3～4h，水解产物用盐酸酸化生成喹菌酮。