瑞替普酶

组织型纤溶酶原激活物( t-PA) 是目前最有效的溶栓药物, 具有溶栓作用强 , 再通率高、起效迅速、不良反应小等优点，瑞替普酶(reteplase) 是野生组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的重组突变体，非糖基化组织型纤溶酶原激活物的变异体，含有绞链区2（Kringle2）及人组织型纤溶酶原激活物的酶结合点，含有天然组织型纤溶酶原激活物527个氨基酸中的355个（氨基酸1-3和176-527）。它的生物特性为：(1)保留了t-PA 的强溶栓作用；(2)去除了 t-PA中的 3 个区，而由于这些区域的存在，t-PA 很易和肝脏上的受体结合， 使其血浆清除加快，故 t-PA 除首剂推注外,其余部份需持续静脉滴注，瑞替普酶去除了这些部份后半衰期延长，可通过静脉推注直接给药，使用更方便；(3)t-PA 与血栓结合较紧密，在某血栓处发挥作用后很难在其他血栓部位再发挥作用，而瑞替普酶与血栓结合较弱，在一处发挥作用后可在其他部位再发挥作用，从而提高了瑞替普酶溶栓活性。与 t-PA 相比，作为第三代溶血栓药物的瑞替普酶具有很多独特的优势，如半衰期长、溶栓作用强、副作用小等，是溶血栓的关键酶之一，它能够将血纤维蛋白溶酶原激活成为有活性的血纤维蛋白溶酶进而溶解纤维蛋白，是一种非常有前途的治疗心肌梗塞的溶栓新药，目前国外已用于临床治疗。 瑞替普酶，是一种重组纤溶酶原激活药，由DNA重组工程菌产生，并在体外转变成活性形式，其主要通过催化内源性纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。本药可降低心肌梗死后的死亡率，动物实验显示，与其他纤溶酶原激活药相比，本药具有迅速、完全和持久的溶栓作用。本品静脉注射给药后的血清半衰期为13～16 min，在肝脏代谢并经尿排泄。 瑞替普酶是利用基因工程在大肠杆菌中合成，刚合成的药物无活性，体外通过肽链折叠后被激活，其中一种用于生产瑞替普酶的制备方法为，制备发酵培养基，主要由KH2PO4、K2HPO4 ·2H2O、(NH4)2SO4、FeSO4·7H2O、CaCl2·2H2O、CoCl2·6H2O、CuSO4·5H2O、MnSO4·H2O、Na2MoO4·2H2O、20%酪蛋白、MgSO4、50mg/ml卡那霉素、葡萄糖、柠檬酸、消泡剂、酵母提取物和H2O组成，按照各组培养液组成要求在蒸馏水中溶解并用氢氧化钠调节pH值，最后在发酵罐中灭菌即得。 健康志愿者： rPA的剂量范围在0.1125MU-6MU，当剂量增加时，rPA的血浆活性浓度增加，并呈单指数方式下降；其半衰期为11-16min；较Alteplase长4-7倍；AUC和Cmax的增加与剂量呈线性正相关；在较高剂量，血浆中rPA的抗原浓度降低呈一双指数方式，较其活性的减低需更长的时间。其抗原性的半衰期为0.94-2.7h。在健康受试者，rPA的药代动力学在不同种族改变似乎不大，其中一项试验表明在日本人和高加索人之间，rPA的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同。
急性心肌梗塞病人：将急性心肌梗塞病人随机分组。在第一项试验中，以三种方式分别给药：1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次间隔30分钟，iv， 2) 10MU+10MU，间隔30分钟， iv， 3) 15MU iv。在给予rPA 10MU后，测1)、2)组的平均血浆浓度、平均最大及最小血浆浓度；另外，在给予第二次静注后，测定血浆浓度增加的平均值。在给予全部剂蛋15MU后(10+5MU及15MU)，测得AUC分别为684及719MU)，健康志愿者的药代动力学数据个体差异不大，且具有合理的线性关系，病人的rPA的活性呈双指数下降，平均终末半衰期为1 .63-4.15h，与前述健康志愿者的活性呈单指数下降不同，这一差别可能是由于病人用药剂蛋高的结果，在一长期的血浆浓度以及由于肝脏或肾脏功能损伤时，可导致排泄减少。
在健康受试者，观察到与排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs (12-16min)可以作为rPA的有效半衰期，相当于总AUC的80%以上，能够更好地反映全部rPA的分布。在健康志愿者，尽管抗原及生化活性的减少速率都较低，但是rPA的抗原活性较生化活性持续时间更长，在第二项研究中，给予rPA10MU或15MU静注，平均血浆浓度和药代动力学参数在15MU组与第一项试验结果相同，且血浆浓度Cmax和AUC在10MU组与15MU组相同，排泄半衰期(≈0.20h≈12min)与第一项试验中观察到的一致。
健康志愿者和病人的比较：尽管给予病人的剂童为健康志愿者的3倍，但观察到AUC及Cmax与剂蛋间有一样的相关性。总之，rPA的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关。 一项标记的开放性研究中，154 例急性心肌梗塞患者在症状首次出现的6h 内开始用药，治疗开始后60～90 min进行血管造影，发现本品10 U 2瓶静脉注射对恢复冠状动脉的开放，同154例发病3h后输注阿替普酶100 mg者相比更有效。第二项开放性研究中，在症状出现后12 h内开始用药的324例急性心肌梗塞病人中，比较了本品 20 U与90 min输注15 mg速释阿替普酶的疗效。在发病60及90 min时使用本品的患者动脉流通完全恢复的较多。在两项研究中，出血并发症发生率相似。
在6010例病人中进行的双盲随机试验中比较了本品与标准链激酶输注给药(60 min内静脉输注1.5MU)的治疗效果，病人均在急性心肌梗塞首次症状出现后12 h内接受治疗。35 d后的死亡率，本品组为8.9%，链激酶组为9.4%。6个月后，本品治疗组病人的死亡率为11%，链激酶治疗组病人为 12.1%。这些差异均无统计学显著意义。 没有研究讨论本药与其他心脏活性药物的相互作用。在治疗前及治疗后使用肝素、维生素K拮抗剂及抗血小板药(阿司匹林、潘生丁等)可能增加出血的危险。 1.用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗死的溶栓治疗，能改善心肌梗死后的心室功能，并能改善早期再灌注，通畅冠状动脉。
2.用于肺栓塞的溶栓治疗。 注射用瑞替普酶：5MU 成人静脉注射，一次10MU，给药2次，每次缓慢推注2分钟以上，两次间隔为30分钟。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用。发病后6小时内比发病后7-12小时之间使用，治疗效果更好。 没有rPA过量的经验。使用rPA时纤维蛋白原水平降低，可以预先监测纤维蛋白原的水平。纤维蛋白原及其它凝血成分的减少增加了出血的危险。如有严重出血发生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓药，必要时输入新鲜全血或血浆，及抗纤溶药物。对抗肝素的作用可使用鱼精蛋白。
有关瑞替普酶的药理作用、药代动力学、药物相互作用、适应症、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的王旭艳编辑整理。（2016-03-22） 1. 出血，包括颅内、腹膜后、消化道、泌尿道、呼吸道、穿刺或破损部位出血。颅内出血发生率为0.8%，其他各类型出血的总发生率约为21.1%。一旦关键部位发生严重出血(颅内、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓治疗，如第二次静注rPA还未进行，应立即停用。发生中风(包括颅内出血)和其它严重出血事件的病人有可能导致死亡或永久性残疾。在rPA治疗期间，由于注射部位形成血栓的纤维蛋白被溶解，所以必须仔细观察潜在出血部位(动脉穿刺、导管插入等)。
2.可引起再灌注性心律失常。
3.有出现恶心、呕吐、发热、呼吸困难及低血压(过敏反应)的报道。
4.罕有引起胆固醇栓塞的报道。
5.部分反应在心肌梗死患者中出现，与使用本药的因果关系不明，包括心源性休克、窦性心动过缓、室上性心动过速、快速性室性心律、早期复极综合征、期前收缩、室性心动过速、心室颤动、房室传导阻滞、肺水肿、心力衰竭、心脏停搏、再发性心绞痛、复发性心肌梗死、心脏穿孔、二尖瓣反流、心包渗出、心包炎、急性心脏压塞、静脉血栓形成及电机械分离。 1. 对本药过敏者。
2. 出血性脑卒中病史及6个月内的缺血性脑卒中。
3. 有脑血管意外史者。
4. 2个月内曾有颅脑或脊柱手术或外伤者。
5. 颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤患者。
6. 有出血倾向者。
7. 未能控制的严重高血压患者。 1. 以下情况慎用：(1)对其他纤溶酶原激活药过敏者。(2)先前曾行非压缩性血管穿刺的患者。(3)近10日内接受过大手术者。(4)脑血管疾病患者。(5)近10日内消化道或泌尿道出血者。(6)近10日内外伤者。(7)收缩压高于24kPa(180mmHg)或舒张压高于14.7kPa(110mmHg)的高血压患者。(8)高度可能存在左心血栓(二尖瓣狭窄伴心房颤动)的患者。(9)急性心包炎患者。(10)亚急性细菌性心内膜炎患者。(11)止血功能障碍(包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍)患者。(12)糖尿病引起的出血性视网膜病变或其他出血性眼病患者。(13)败血症性栓塞性静脉炎或严重感染部位存在动静脉瘘患者。(14)严重肝肾功能不全者。
2. 由于纤维蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点(包括导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部位)，应尽量避免大血管不可压迫的穿刺(如颈静脉或锁骨下静脉)。
3. 在用药期间，如果必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管，穿刺后，至少压迫30分钟，用敷料加压包扎，反复观察有无渗血。用药期间，病人的肌肉注射和非必须的搬动应尽量避免。静脉穿刺在必须进行时，操作应特别仔细。
4. 一旦发生严重出血(局部无法加压止血)，必须立即停用抗栓治疗。另外，如果出血发生在第一次静注后，第二次静注应该停用。
5. 本药应在出现症状后尽早使用。给药后应备治疗心动过缓、室性兴奋性增高的抗心律失常药物。
6. 孕妇及哺乳期妇女用药：动物实验显示本药有致流产作用，妊娠期用药须权衡利弊。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。本药可能随乳汁分泌，哺乳期妇女用药须权衡利弊。
7. 药物对儿童的影响：儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
8. 药物对老人的影响：70岁以上老人，尤其是收缩压高于21.3kPa(160mmHg)者，用药应谨慎。
9. 药物对检验值或诊断的影响：本药可影响凝血试验、纤维蛋白溶解活性检测结果。
10. 用药前后及用药时应当检查或监测是否出现肌酸磷酸激酶(CPK)释放总量减少、心酶“冲洗现象”(早期CPK峰)。