特比萘芬

盐酸特比萘芬，可治疗由毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。亦可治疗各种癣病以及由念珠菌引起的皮肤酵母菌感染，和由发霉菌引起的甲癣。盐酸特比萘芬为烯丙胺类抗真菌药，抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。

步骤1(盐酸特比萘芬粗品的合成)：

向100ml三口反应瓶中加入12.5ml纯化水，碳酸钾(4.06g，29.2mmol)，搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺(5.01g,29.2mmol)，再加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(4.57g,29.2mmol)，升温至80℃反应，4小时后，冷却至室温，加入25ml乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯相后冷却至0-10℃，滴加6N的盐酸水溶液，调节pH至1，搅拌1-2h，过滤，滤饼于70℃下真空干燥4h得盐酸特比萘芬粗品(8.51g，收率：89％)；

步骤2(盐酸特比萘芬粗品的纯化)：

向250ml单口瓶中加入盐酸特比萘芬粗品(8.51g，26.8mmol)，纯化水106ml，加热回流至溶清，自然冷却至室温后，冰浴冷却至0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼70℃真空干燥3h得盐酸特比萘芬成品(7.66g，纯度99.988％，收率90％)。

内服适用于治疗：① 由毛癣菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发癣菌和紫色毛癣菌等)，小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和指趾甲的感染。② 各种癣病以及由念珠菌引起的皮肤酵母菌感染。③ 由发霉菌引起的甲癣(甲真菌感染)。 白色结晶 烯丙胺类抗真菌药物，其抗菌谱比萘替芬更广，抗真菌活性更高。能高选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中角鲨烯环氧化反应受阻，而破坏真菌细胞膜的生成，达到杀死或抑制真菌的作用。安全、毒性低、副作用小，口服和外用耐受性好，无致畸性或胚胎毒性。临床用于各种皮肤真菌感染(脚癣、股癣和体癣)和指甲真菌感染。 方法1：以氯代叔丁烷和氯乙烷为原料，两者在三氯化铝存在下缩合。然后在氢氧化钾存在下，在二甲亚砜中高温加热，消去二分子的氯化氢，而得炔键。先和乙基溴化镁在室温中反应，再和丙烯醛作用生成6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇。最后溴代得顺反l-溴-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔，其E/Z约为3/1。
上述得到的产物和N-甲基-1-萘甲胺在碳酸钠作用下缩合，得特比萘芬(74.5%)和它的顺式异构体(25.4%)。两者可以用异丙醇重结晶来分离，也可用柱层析分离(洗脱液为甲苯-EtOAc，9：1)。
方法2：N-甲基-1-萘甲胺的盐酸盐，可在-78℃的低温及丁基锂存在下，和溴丙炔反应生成N-甲基-N-炔丙基-1-萘甲胺，碘化氢加成得N-甲基-N-烯丙基-1-萘甲胺，最后和3，3-二甲基丁炔的三丁基锡试剂反应，生成特比萘芬。