BMS-911543

BMS-911543是一种有效的、选择性JAK2小分子抑制剂，IC50为1.1 nM。

Target	Value
JAK2 (Cell-free assay)	1.1 nM
SET-2 (Cell-free assay)	60 nM
TYK2 (Cell-free assay)	66 nM
JAK3 (Cell-free assay)	75 nM

BMS-911543在SET-2和BaF3-V617F细胞系中，具有有效的抗增殖活性（IC50分别为60 nM和70 nM）。这一活性与持续性激活的pSTAT5的活性被抑制相关。相反地，非JAK2依赖性的细胞系如A549, MDA-MB-231, MiaPaCa-2对该抑制剂的处理的敏感度显著减小。依赖于其他JAK家族成员的细胞系，包括CTLL2和被IL-3刺激的BaF3细胞对BMS-911543的抗增殖活性较弱（IC50分别为2.9和3.5 μM）。

BMS-911543在被血小板生成素（TPO）刺激过的小鼠模型中，抑制pSTAT5的水平。这一反应属于剂量依赖型，在最高口服剂量30 mg/kg下，导致pSTAT5水平完全恢复为常态，保持18小时。在中等口服剂量10 mg/kg下，pSTAT5水平降低65%；而是用5 mg/kg的给药剂量时，pSTAT5水平下降50%，并维持8小时。观测到的pSTAT5的降低与BMS-911543的处理有关，给药剂量为5, 10 和 30 mg/kg时，AUC0-8h分别为23, 41 和 109 μM·h。在小鼠、大鼠、狗和猴中，液态的BMS-911543的绝对口服生物利用度大于50%。此外，BMS-911543的吸收并没有显著地被颗粒溶解物（混悬制剂）所影响，在大鼠中，其相对口服生物利用度（悬浮液与液态的比值）约为60%；在狗中，其相对口服生物利用度几乎为100%。