葫蔓藤碱甲

胡蔓藤俗称钩吻、断肠草、大茶药。其根、茎、叶均含有剧毒。常有人误食该草后中毒，亦有用该草作为他杀或自杀的毒物。我国民间也有将其用于止痛、治疗外伤、毒蛇咬伤、关节炎、喉痺咽塞、四肢痉挛、皮疹等症状。
胡蔓藤毒性剧烈，主要引起呼吸抑制作用。除影响呼吸外，对循环、消化、神经肌肉等系统均有不同程度的影响，并有一定的镇痛作用。
胡蔓藤碱甲(简称碱甲)是我所提取分离出的一个新生物碱，为植物中主要成分之一，至今尚无有关此碱的报道。我们研究了碱甲的毒理作用，探讨了有关作用机理，希望为临床胡蔓藤中毒的原理及治疗提供参考依据。同时，对其镇痛作用进行了初步探索[2]。 外观 无色块状结晶(丙酮)
熔点166～168℃，[α]18D-147°(c=0.46，乙醇)。
溶解性 可溶于苯、氯仿和醇类等有机溶剂中。
结构式 (一)碱甲对神经肌接头的作用 1.对离体膈神经—膈肌的作用 用大鼠离体膈神经—膈肌标本，观察碱甲对神经—肌接头的影响。将标本置于不同浓度(10-5mol/L，10-4mol/L及2×10-4mol/L)碱甲溶液中，刺激膈神经，未见到碱甲的抑制作用，而浓度为10-4mol/L的筒箭毒碱则可完全抑制电刺膈神经引起的膈肌收缩，见图1。
2.在体膈神经刺激实验 给大鼠碱甲0.1mg/kg iv引起动物死亡后，立刻开胸，用电刺激胸腔段膈神经，可见到刺激神经时，膈肌有明显的收缩反应，直接刺激膈肌，收缩反应亦明显。
图1　胡蔓藤碱甲(Hum)对大鼠离体膈神经—膈肌的作用
A.胡蔓藤碱甲对电刺膈神经引起的膈肌收缩无抑制作用(2×10-4mol/L);  
B.右旋筒箭毒碱(Tub)能完全抑制刺激膈神经引起的膈肌收缩(1×10-4mol/L)   以上2种实验结果均表明，碱甲抑制呼吸的毒性剂量对膈神经的传导、膈神经—膈肌接头及膈肌本身并无影响，提示其对呼吸抑制的作用部位主要不在外周。
(二)碱甲对膈神经放电的影响 由于呼吸节律与膈神经放电节律一致，在研究中枢呼吸活动的实验中，膈神经放电节律可作为检测中枢性呼吸节律的一个重要指标。我们用记录大鼠膈神经放电的方法，观察了在不同途径给碱甲后对大鼠呼吸的影响，经处理分析，得到以下数据：即膈神经放电(PND)节律、一次放电脉冲数、单位时间内放电频率、吸气与呼气时程。 1.静脉给药 给乌拉坦麻醉大鼠分别iv碱甲0.05，0.1，0.2mg/kg 5分钟后，看到PND节律(rate of PND)减慢，呼气时程(TE)明显延长，吸气时程(TI)变化不明显，一次放电脉冲数(spike in PND)及单位时间内放电频率(Frequency of PND)均明显增加。实验结果说明，注射碱甲后，药物容易通过血脑屏障，迅速作用于中枢有关部位，导致呼吸抑制，见图2 。   * ±s，n=7，*P<0.05，**P<0.01
图2 胡蔓藤碱甲对膈神经放电(PND)的作用
部分实验中切断双侧膈神经后，看到呼吸频率虽减慢，但仍能维持呼吸，表明此时主要靠肋间神经支配肋间肌进行呼吸。注射碱甲0.1mg/kg后，大鼠的呼吸运动和膈神经吸气放电活动即同时停止。   2.侧脑室给药 由侧脑室注射碱甲0.01mg/kg后，大鼠膈神经放电节律逐渐减慢，呼气时程延长，吸气时程变化不大，PND频率及一次放电脉冲数均明显增加。 3.延髓闩部给药 在呼吸中枢所在部位延髓闩部给碱甲0.008mg后，大鼠呼吸及PND节律逐渐减慢，呼气时程明显延长，PND脉冲数及频率均明显增加，吸气时程亦无明显变化。 由3种不同途径给碱甲后，均出现膈神经放电节律减慢，呼气时程延长，吸气时程变化不明显，进一步说明碱甲对呼吸中枢有直接抑制作用。呼气时程延长说明碱甲使呼气向吸气转化的速度减慢。PND脉冲数及频律均增加可能与PND节律减慢、呼气时程明显延长有关，是呼吸中枢抑制早期的一种代偿机制。 小鼠ipHum的Loso为021mg·kg’(950,0可信限为0.20一0.22mg·kg’),ivHum的Lnso为0.128mg·kg`(950,0可信限为o.llgo.137mg·kg’).中毒早期表现为少动,乏力,侧卧,呼吸深而不规则,紫给,后期有惊厥,强直,直到呼吸停止.死亡时间一般为5一0min.大鼠iv和ipHum的LDS。分别为0.157mg·kg一`(950,0可信限为0.149一0.165mg·kg`)和0.26mg·kg’(950,0可信限为0.25一0.27mg·kg’),中毒表现与小鼠相同,也死于呼吸衰竭.鸟拉坦麻醉大鼠(,,一16)iv0.1mg·kg’Hurn后,呼吸加深,频率减慢,不规则,后期偶有抽搐,最后死于呼吸衰竭.死亡时间为15.5士1.6min.动物呼吸停止后,立即开胸,见心脏仍有节律收缩,并可维持一段时间,用电刺激(波宽0.5ms,波幅6v)胸腔内隔神经,隔肌均有明显收缩反应. [1]孙文基,谢世昌 主编;赵晔,张兴群,陈千良等 编.天然药物成分定量分析.北京：中国医药科技出版社.2003.第260-261页.
[2]中国医学科学院药物研究所 编著;宋振玉 主编.中草药现代研究·第三卷.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社.1997.
[3]周跃平,徐伟,陈先瑜. 胡蔓藤碱甲的毒性及呼吸抑制作用[J]. 中国药理学与毒理学杂志,1995,(01):69-72. Humantenmine 是可从中国线虫中分离出来的一种生物碱，有用于疼痛和风湿性关节炎的潜力。