奥昔布宁

白色至灰白色结晶粉末。 奥昔布宁是一种主要作用于副交感神经系统的药物。它具有很强的平滑肌解痉作用，较强的镇痛作用，较弱的抗胆碱能作用及局部麻醉作用。它可用于治疗尿急、尿频、尿失禁、夜间遗尿等疾病。对膀胱炎、尿道炎及复发性的尿道感染所引起的尿频症状最为适合；对治疗小儿遗尿也有较好的疗效。 奥昔布宁适用于膀胱过度活跃、尿频、尿急、神经源性尿失禁、自发性逼尿肌不稳定和夜遗尿。

⒈口干、皮肤潮红、少汗、胃肠动力低下、便秘、胃-食管反流、排尿困难。应用2mg以上可有中毒反应，包括心率过快、兴奋、躁动、抽搐、幻觉、神志不清等。
⒉动物试验证实，使用高剂量该品具有生殖毒性。

尿失禁在任何年龄都有发生。据统计，约有5-15%的老年人患有不同程度的尿失禁。美国尿失禁者有1200万人，每10个老年人中就有1 人患尿失禁。60岁以上者，女性患者为男性的2倍。每年非住院治疗费达10亿~20亿美元。尿失禁治疗市场规模巨大。随着我国人口的老龄化及人们对生活质量要求的提高，尿失禁治疗药物研究与开发已成为也必成为急需解决的课题。尿失禁治疗主要使用抗胆碱药或联合应用抗胆碱/抗平滑肌的松弛药物，其作用为抑制乙酰胆碱受体，从而抑制膀胱收缩。有的药物尚能起直接松弛平滑肌的作用。
奥昔布宁是第三代治疗尿失禁首选药物，1973年由美国首先合成，1975年上市，并逐渐取代了以阿托品、 莨菪碱、依美溴铵为代表的第一代和以黄酮哌酯为代表的第二代尿失禁治疗药，在欧洲29个国家广泛用。其分子量为393.9 ，易溶于水和酸，不溶于碱，是一个具有手性碳原子的消旋体混合物，其为一种兼具抗胆碱作用和抗平滑肌痉挛药物，对泌尿、生殖道平滑肌有较强的选择性作用。口服吸收良好，毒副作用小，是治疗尿急、尿频及尿失禁的最常用药物。
其具有温和的抗胆碱作用和很强的抗平滑肌痉挛作用。低浓度( 10-7M) 时有抗胆碱作用，约为阿托品的 1/5 ，高浓度( 10-5M) 时可直接松弛平滑肌，对泌尿、生殖道平滑肌有较强的选择性作用。其松弛平滑肌作用不同于罂粟碱或黄酮哌酯通过抑制磷酸二酯酶而产生， 而是通过阻止Ca2+内流引起，其作用约为阿托品的 4~10 倍。奥昔布宁能抑制电刺激麻醉猫的盆神经外周端引起的膀胱收缩和膀胱自发的节律性收缩，其效能是阿托品的 0.5 倍。奥昔布宁剂量依赖性地增加膀胱容量、充盈压和排尿压力阈值，缓解去脑狗逼尿肌不稳定和反射亢进所致的症状，对人膀胱也有类似作用。 口服给药可增加神经性膀胱患者和上运动神经元失调患者的膀胱容积增加，减少尿失禁患者的尿频、尿急和排尿次数。
本品还具有局麻和镇痛作用。0.02%时对兔角膜产生麻醉作用，其效能约为利多卡因的2倍；其镇痛作用独立于抗胆碱作用，不产生耐受性，无戒断症状，能缓解病人的尿痛症状，有利于临床治疗。 舍尼亭为新一代缓释剂型毒蕈碱受体（M受体）拮抗剂，对M受体有高亲和性和专一性，具有竞争性抑制M受体的作用，从而能有效地抑制逼尿肌收缩，目前，已被广泛应用于临床，适用于因膀胱过度活动引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。口服后经肝脏代谢成 5-羟甲基衍生物，其抗胆碱作用与母体相似，即二者竞争性抑制乙酰胆碱与其受体结合，从而抑制膀胱的不自主收缩。对其他受体 和潜在的细胞靶点（如钙通道）的作用或亲和力很弱。
本品口服后可迅速吸收，其吸收率大于77 %。 口服1~4mg 的Cmax和AUC与剂量呈线性关系，食物、年龄和性别的差别不需调整剂量。口服2mg后，2.5h左右达到峰值血药浓度，Cmax为2.5μg·L-1，AUC为11.8μg·h·L-1。5-羟甲基活性代谢物（DD01）的血药浓度与本品原形极其相似，Cmax为2.2μg·L-1，AUC 为 12.1μg·h·L-1。与血浆蛋白结合率较高，游离型仅为（3.70±0.13）%。DD01 与血浆蛋白结合率不高，游离型占（36±4）%。本品与其代谢物 DD01在血液与血浆的浓度比值分别为0.6和0.8。静脉注射本品1.28mg 的 分布容积为（113.0±26.7）L。本品在肝脏有广泛首过效应，主要代谢途径涉及由 CYP2D6 参与的氧化反应，形成具有活性的 DD01。进一步代谢为5-羧酸和N-脱烷基5-羧酸代谢物，在尿中回收的这 2种代谢物分别占（51±14）% 和（29 ±6）%。本品消除半衰期( t 1/ 2) 为 2~3h，DD01 的 t 1 / 2为 3~4 h。给健康志愿者口服14C 标记的托特罗定片5mg后，尿、粪排泄率分别为77 % 和17 %，原形托特罗定的排泄率不到给药量的1%，5 %~14%以活性DD01回收。在给药后24h内大多数放射活性物自体内排泄。 Oxybutynin 是一种竞争性的muscarinic acetylcholine receptorM1，M2，和M3拮抗剂，用于减少尿量，减轻膀胱负担。

Target	Value
AChR

在体外人肝微粒体中，Oxybutynin N-脱乙基化被ketoconazole (IC50 4.5 mM)有效抑制，itraconazole对其抑制作用较弱且不稳定，quinidine和几种其他参考抑制剂对其没有作用，表明CYP3A酶是该反应的主要催化剂。Oxybutynin抑制人肝微粒体中CYP3A4-和CYP2D6-相关活性(分别为睾酮6 β-羟化酶和右美沙芬O-脱甲基酶)。Oxybutynin主要被CYP3A4 和CYP3A5代谢，而不被CYP2D6代谢。 Oxybutynin (30, 100 nM)竞争性拮抗乙酰胆碱诱导的收缩，但不改变组胺诱导的收缩。Oxybutynin (高达10 mM) 对两种激动剂的应答产生非竞争性抑制，并引起盲肠带(沉浸于无Ca2+高K+培养基中)上Ca2+诱导的收缩平行右移。在无Ca2+培养基中加入CaCl2后，Oxybutynin (1-10 mM)损害普通培养基中节律性肌肉收缩。 在灌注的大鼠肝脏中，Oxybutynin从100 mM浓度开始增加灌注压。Oxybutynin也会增加肝动脉的灌注压。

Oxybutynin剂量依赖性显著减少大鼠大脑皮层和纹状体中(+)N-[(11)C]methyl-3-piperidyl benzilate ([(11)C](+)3-MPB)的结合力(BP)。 在梗阻大鼠体内，Oxybutynin诱导显著的排尿压降低，而不改变BVC。