格氏试剂 用途与合成方法
格氏试剂，格林雅试剂的简称，以发现者 V.A.Grginard名字命名；性质很活泼，易与含活泼氢的化合物、卤代烃、金属卤化物、羰基化合物、酰基化合物、腈及环氧化合物等反应，生成各种类型的有机化合物，产率一般均较高；由卤代烷与金属镁在无水乙醚溶液中作用而制得；通式为 RMgX，R是烷基、芳基或别的有机基，X是氯、溴、碘。例如CH3MgI、C2H5MgBr和C6H5MgCI(Br)的醚溶液等；由于其具有合成原料经济易得、合成方法直接简便、参与反应活性高等特点, 成为有机合成化学中最有价值、最多能的有机化学试剂之一,应用相当广泛 ,可以制备许多类型的有机化合物, 如烃、醇、醛、酮 、羧酸等；同时可采用偶联法合成价格较贵的抗病毒、抗癌和抗坏血病等的重要药物“E-辅酶Q10”；也可合成具有降低血糖、抗血小板聚集、抑制肿瘤发生等药物作用的白藜芦醇；使用时要严格防止与湿空气接触，并注意着火的危险。 格氏试剂既是一个极强的碱, 又是一个很强的亲核试剂,性质很活泼，易与水、二氧化碳、醇、醛、酮、酯、胺以及环氧化合物等反应，生成各种类型的有机化合物。
1.与含活泼氢的化合物反应
格氏试剂的性质很活泼,能与多种含活泼氢的化合物作用,生成相应的烃:
HY=HOH,ROH, RC≡CH,HX, NH3 , RNH2, R2NH, RCO O H
以上反应说明卤代烃通过生成格氏试剂,可以制得相应的烃.
2.与卤代烃反应
格氏试剂和卤代烃发生偶合作用 ,形成烃:
可以利用此反应制备烃类化合物.但用饱和卤代烃进行反应 ,往往产率不高 ,若用活泼的卤代烃 ,如烯丙型、苯甲型卤代烃与格氏试剂反应则产率较高 ,是合成末端烯烃的一个方法 ,例如:
CH2=CH—CH2Cl+CH2=CH—CH2MgCl→CH2=CH—CH2—CH2—CH=CH2
3. 与金属卤化物的反应
格氏试剂可与还原电位低于镁的金属卤化物作用 ,这是合成其它有机金属化合物的一个重要方法:
还原电位
3RMgCl+AlCl3→R3Al+3MgCl2
4.与羰基化合物反应
不同的羰基化合物和格氏试剂反应 ,可分别得到一、二、三级醇。
烯酮也可以和格氏试剂发生反应 ,生成酮。
5.与酰基化合物的反应
酰基化合物和羰基化合物一样都能与格氏试剂反应 ,尤其酰卤和酯与格氏试剂的反应在有机合成上最为常用.酰卤与格氏试剂反应 ,首先生成酮 ,在 RM g X过量的情况下 ,进一步反应生成叔醇。
如果控制 RMg X的用量 ,在低温下反应 ,且增加酰卤或格氏试剂的空间位阻 ,则可避免反应继续进行 ,从而得到酮.酯与格氏试剂反应 ,先得酮 ,因为酮与 RM g X的反应活性大于酯 ,因此酮与 RMg X 继续反应 ,得叔醇 ,这种叔醇的特点是有两个相同的烃基。
6.与腈的反应
腈可与格氏试剂反应.其加成产物亚胺盐不再进一步反应,经水解得到酮。
7.与环氧化合物反应
格氏试剂与环氧乙烷作用可生成比格氏试剂多两个碳的一级醇。
8.格氏试剂的偶联反应
芳香烃基的和烷基的格氏试剂与卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等的偶联反应是制备增加烃基的或增加碳原子数的芳香烃和高级烷烃的重要方法，例如：格氏试剂还可在亚铜盐或银盐等的催化下自行偶联，制取对称烃，产物保持原有构型。 格氏试剂是由金属镁与卤代烷(RX),在无水乙醚(又叫绝对乙醚, 干醚)介质中作用 ,加热回流生成烷基卤化镁 (通式为 RMg X)。烷基卤化镁叫格利雅试剂, 又称为格氏试剂 。反应如下 :
制备格氏试剂时 ,卤代烷的活性顺序应是 :碘代烷 >溴代烷 >氯代烷 ,碘代烷太贵 , 氯代烷的活性较小, 所以一般用溴代烷来制备格氏试剂 ,反应产率很高。格氏试剂是在无水乙醚 (即绝对乙醚 )介质中制备的 ,乙醚的作用是与格氏氏剂络合生成稳定的溶剂络合物 。此络合物是格氏试剂在乙醚中较易生成和在乙醚中稳定的一个原因 。使用格氏试剂合成各类有机化合物时,不需要把它从乙醚中分离出来 ,可直接使用它的乙醚溶液进行有机合成。
此外 ,用活性较小的卤乙烯、卤苯等制备格氏试剂时,则需要用环醚四氢呋喃或其他醚作为溶剂, 才能更好地通过络合生成稳定的格氏试剂。 1.定性方法 格氏试剂与某些化合物的显色反应可用来鉴别格氏试剂的存在。
（1）Michler:酮 (P，P＇—四甲基—二氨基—二苯甲酮 )与格氏试剂反应呈现出孔雀绿的颜色,可用来检验、鉴别格氏试剂的存在。
（2）某些化合物与有机锂化合物反应显色而对有机镁化合物不显色，将两者区别开：
（3）三苯基二氯化秘对活泼的Ar-MgX(及有机锉化合物)呈紫色反应,但对R-MgX不反应,可鉴别Mg、Li有机化合物。
2.检验格氏试剂的定量方法
（1）重量法：以异氰酸苯醋等作沉淀剂：
（2）用经过标定的硫酸滴定格氏试剂水解产生的碱：Mg(OH)、Mg(OH)X
（3）气体分析法:根据及Zrerwitinoff活泼H测定法的原理,从格氏试剂水解时放出气体的量以测定该试剂的含量。此法准确度较高,但有其局限性,仅适用于能生成气体的R-Mg(RH)。
1.格氏试剂在有机合成中的应用
格氏试剂是有机合成化学中最有价值、最多能的有机化学试剂之一,应用相当广泛 ,可以制备许多类型的有机化合物, 如烃、醇、醛、酮 、羧酸等。
（1）烃类的制备
格氏试剂 (Rδ-:Mgδ+X)作为极强的碱 ,能与含活泼氢的化合物(如酸、水、醇、氨、炔氢等)作用, 得到烃类化合物 ,反应如下 ：
（2）醇类的制备
格氏试剂经氧化或作为亲核试剂与醛 、酮 、酯发生亲核加成反应生成醇。
①格氏试剂经氧化制醇:
因此,在制备格氏试剂时, 最好是在氮气保护下进行。
②格氏试剂与醛反应制备伯醇、仲醇 :
③格氏试剂与酮反应制备叔醇:
④格氏试剂与酯反应可制备叔醇和仲醇:
⑤格氏试剂与环醚环氧乙烷反应 ,环氧乙烷开环 ,再水解可制得比烃基多两个碳原子的伯醇 :
（3）醛类的制备
格氏试剂与原甲酸三乙酯 (即三乙氧基甲烷)、N, N-二甲基甲酰胺作用后,再水解制得醛类 :
（4）酮类的制备
①格氏试剂与腈(R′CN)反应, 再水解可制备酮类化合物:
②格氏试剂与羧酸衍生物酰氯、酸酐、酯、酰胺反应制备酮类化合物:
（5）羧酸类的制备
羧酸的制备方法很多, 其中一种方法可以用格氏试剂与CO2作用后 ,再水解：
（6）制备其他金属有机化合物
格氏试剂与锌盐、镉盐、锡盐反应可制备比格氏试剂活性小,而选择性高的有机锌化合物和有机镉化合物及有机锡化合物 :
2.格氏试剂法合成白藜芦醇
以3,5－二甲氧基苯甲醛和对甲氧基 苄氯为原料，先制得甲氧基苄氯的格氏试剂，再与3,5－二甲氧基苯甲醛反应，将产物水解酸化后得到1-(3,5－二甲氧基）-2-（4′－甲氧基）－二苯乙醇，以此反应构建二苯乙烯骨架，再经脱羟基和脱甲基及构型翻转得目标产物白藜芦醇。
3.格氏试剂法合成二环戊基二甲氧基硅烷 (D-Donor)，其合成工艺路线为:
4.用固体格氏试剂快速测定水中的亚硝酸盐氮
其测定原理为:固体格氏试剂中的显色成分与液体试剂相同,即水中亚硝酸盐对氮基苯磺酸起重氮化反应, 再与盐酸1-萘胺起偶联反应, 生成紫红色偶氮染料, 颜色深浅于亚硝酸盐氮含量成正比, 可进行色比测定。
5.制备烷基取代氯硅烷
采用格氏反应法可制备出有机卤化硅，此法副反应少，产物易分离提纯，且产率也较高。
甲基二乙基氯硅烷的合成：
其他烷基取代氯硅烷的合成：
6.制备1,1-二苯乙烯
利用苯基溴化镁和苯乙酮反应合成甲基二苯基甲醇，然后进行脱水制得1,1-二苯乙烯，此法副反应少，产物易分离提纯，且产率也较高。
7.合成“E-辅酶Q10”
“E-辅酶Q10”作为药物用于心血管系统疾病的预防和治疗、效果良好。对病毒性肝炎、急性癌症、坏血病、十二指肠溃疡等都有一定疗效，同时也大量用于保健品的生产等方面。用格氏试剂异构偶联法制取“E-辅酶Q10”。
8.制备新香料
（1）2,6-二甲基-2-庚醇
2,6-二甲基-2-庚醇广泛用于配置香皂、洗涤剂和香水等。
（2）N-乙基薄荷基甲酰胺
N-乙基薄荷基甲酰胺是一种弱香气的薄荷脑衍生物，可用于药品、糖果、口香糖、牙膏和其他化妆品。
9.合成β-对羟基苯乙醇
β-对羟基苯乙醇是一种重要的医药和香料的中间体，可用于合成治疗高血压、心绞痛、心律失常和心肌梗塞以及甲状腺功能亢进的美多心安。可采用4-溴苯酚为原料合成。
1.与含活泼氢的化合物反应
格氏试剂的性质很活泼,能与多种含活泼氢的化合物作用,生成相应的烃:
HY=HOH,ROH, RC≡CH,HX, NH3 , RNH2, R2NH, RCO O H
以上反应说明卤代烃通过生成格氏试剂,可以制得相应的烃.
2.与卤代烃反应
格氏试剂和卤代烃发生偶合作用 ,形成烃:
可以利用此反应制备烃类化合物.但用饱和卤代烃进行反应 ,往往产率不高 ,若用活泼的卤代烃 ,如烯丙型、苯甲型卤代烃与格氏试剂反应则产率较高 ,是合成末端烯烃的一个方法 ,例如:
CH2=CH—CH2Cl+CH2=CH—CH2MgCl→CH2=CH—CH2—CH2—CH=CH2
3. 与金属卤化物的反应
格氏试剂可与还原电位低于镁的金属卤化物作用 ,这是合成其它有机金属化合物的一个重要方法:
还原电位
3RMgCl+AlCl3→R3Al+3MgCl2
4.与羰基化合物反应
不同的羰基化合物和格氏试剂反应 ,可分别得到一、二、三级醇。
烯酮也可以和格氏试剂发生反应 ,生成酮。
5.与酰基化合物的反应
酰基化合物和羰基化合物一样都能与格氏试剂反应 ,尤其酰卤和酯与格氏试剂的反应在有机合成上最为常用.酰卤与格氏试剂反应 ,首先生成酮 ,在 RM g X过量的情况下 ,进一步反应生成叔醇。
如果控制 RMg X的用量 ,在低温下反应 ,且增加酰卤或格氏试剂的空间位阻 ,则可避免反应继续进行 ,从而得到酮.酯与格氏试剂反应 ,先得酮 ,因为酮与 RM g X的反应活性大于酯 ,因此酮与 RMg X 继续反应 ,得叔醇 ,这种叔醇的特点是有两个相同的烃基。
6.与腈的反应
腈可与格氏试剂反应.其加成产物亚胺盐不再进一步反应,经水解得到酮。
7.与环氧化合物反应
格氏试剂与环氧乙烷作用可生成比格氏试剂多两个碳的一级醇。
8.格氏试剂的偶联反应
芳香烃基的和烷基的格氏试剂与卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等的偶联反应是制备增加烃基的或增加碳原子数的芳香烃和高级烷烃的重要方法，例如：格氏试剂还可在亚铜盐或银盐等的催化下自行偶联，制取对称烃，产物保持原有构型。 格氏试剂是由金属镁与卤代烷(RX),在无水乙醚(又叫绝对乙醚, 干醚)介质中作用 ,加热回流生成烷基卤化镁 (通式为 RMg X)。烷基卤化镁叫格利雅试剂, 又称为格氏试剂 。反应如下 :
制备格氏试剂时 ,卤代烷的活性顺序应是 :碘代烷 >溴代烷 >氯代烷 ,碘代烷太贵 , 氯代烷的活性较小, 所以一般用溴代烷来制备格氏试剂 ,反应产率很高。格氏试剂是在无水乙醚 (即绝对乙醚 )介质中制备的 ,乙醚的作用是与格氏氏剂络合生成稳定的溶剂络合物 。此络合物是格氏试剂在乙醚中较易生成和在乙醚中稳定的一个原因 。使用格氏试剂合成各类有机化合物时,不需要把它从乙醚中分离出来 ,可直接使用它的乙醚溶液进行有机合成。
此外 ,用活性较小的卤乙烯、卤苯等制备格氏试剂时,则需要用环醚四氢呋喃或其他醚作为溶剂, 才能更好地通过络合生成稳定的格氏试剂。 1.定性方法 格氏试剂与某些化合物的显色反应可用来鉴别格氏试剂的存在。
（1）Michler:酮 (P，P＇—四甲基—二氨基—二苯甲酮 )与格氏试剂反应呈现出孔雀绿的颜色,可用来检验、鉴别格氏试剂的存在。
（2）某些化合物与有机锂化合物反应显色而对有机镁化合物不显色，将两者区别开：
（3）三苯基二氯化秘对活泼的Ar-MgX(及有机锉化合物)呈紫色反应,但对R-MgX不反应,可鉴别Mg、Li有机化合物。
2.检验格氏试剂的定量方法
（1）重量法：以异氰酸苯醋等作沉淀剂：
（2）用经过标定的硫酸滴定格氏试剂水解产生的碱：Mg(OH)、Mg(OH)X
（3）气体分析法:根据及Zrerwitinoff活泼H测定法的原理,从格氏试剂水解时放出气体的量以测定该试剂的含量。此法准确度较高,但有其局限性,仅适用于能生成气体的R-Mg(RH)。
1.格氏试剂在有机合成中的应用
格氏试剂是有机合成化学中最有价值、最多能的有机化学试剂之一,应用相当广泛 ,可以制备许多类型的有机化合物, 如烃、醇、醛、酮 、羧酸等。
（1）烃类的制备
格氏试剂 (Rδ-:Mgδ+X)作为极强的碱 ,能与含活泼氢的化合物(如酸、水、醇、氨、炔氢等)作用, 得到烃类化合物 ,反应如下 ：
（2）醇类的制备
格氏试剂经氧化或作为亲核试剂与醛 、酮 、酯发生亲核加成反应生成醇。
①格氏试剂经氧化制醇:
因此,在制备格氏试剂时, 最好是在氮气保护下进行。
②格氏试剂与醛反应制备伯醇、仲醇 :
③格氏试剂与酮反应制备叔醇:
④格氏试剂与酯反应可制备叔醇和仲醇:
⑤格氏试剂与环醚环氧乙烷反应 ,环氧乙烷开环 ,再水解可制得比烃基多两个碳原子的伯醇 :
（3）醛类的制备
格氏试剂与原甲酸三乙酯 (即三乙氧基甲烷)、N, N-二甲基甲酰胺作用后,再水解制得醛类 :
（4）酮类的制备
①格氏试剂与腈(R′CN)反应, 再水解可制备酮类化合物:
②格氏试剂与羧酸衍生物酰氯、酸酐、酯、酰胺反应制备酮类化合物:
（5）羧酸类的制备
羧酸的制备方法很多, 其中一种方法可以用格氏试剂与CO2作用后 ,再水解：
（6）制备其他金属有机化合物
格氏试剂与锌盐、镉盐、锡盐反应可制备比格氏试剂活性小,而选择性高的有机锌化合物和有机镉化合物及有机锡化合物 :
2.格氏试剂法合成白藜芦醇
以3,5－二甲氧基苯甲醛和对甲氧基 苄氯为原料，先制得甲氧基苄氯的格氏试剂，再与3,5－二甲氧基苯甲醛反应，将产物水解酸化后得到1-(3,5－二甲氧基）-2-（4′－甲氧基）－二苯乙醇，以此反应构建二苯乙烯骨架，再经脱羟基和脱甲基及构型翻转得目标产物白藜芦醇。
3.格氏试剂法合成二环戊基二甲氧基硅烷 (D-Donor)，其合成工艺路线为:
4.用固体格氏试剂快速测定水中的亚硝酸盐氮
其测定原理为:固体格氏试剂中的显色成分与液体试剂相同,即水中亚硝酸盐对氮基苯磺酸起重氮化反应, 再与盐酸1-萘胺起偶联反应, 生成紫红色偶氮染料, 颜色深浅于亚硝酸盐氮含量成正比, 可进行色比测定。
5.制备烷基取代氯硅烷
采用格氏反应法可制备出有机卤化硅，此法副反应少，产物易分离提纯，且产率也较高。
甲基二乙基氯硅烷的合成：
其他烷基取代氯硅烷的合成：
6.制备1,1-二苯乙烯
利用苯基溴化镁和苯乙酮反应合成甲基二苯基甲醇，然后进行脱水制得1,1-二苯乙烯，此法副反应少，产物易分离提纯，且产率也较高。
7.合成“E-辅酶Q10”
“E-辅酶Q10”作为药物用于心血管系统疾病的预防和治疗、效果良好。对病毒性肝炎、急性癌症、坏血病、十二指肠溃疡等都有一定疗效，同时也大量用于保健品的生产等方面。用格氏试剂异构偶联法制取“E-辅酶Q10”。
8.制备新香料
（1）2,6-二甲基-2-庚醇
2,6-二甲基-2-庚醇广泛用于配置香皂、洗涤剂和香水等。
（2）N-乙基薄荷基甲酰胺
N-乙基薄荷基甲酰胺是一种弱香气的薄荷脑衍生物，可用于药品、糖果、口香糖、牙膏和其他化妆品。
9.合成β-对羟基苯乙醇
β-对羟基苯乙醇是一种重要的医药和香料的中间体，可用于合成治疗高血压、心绞痛、心律失常和心肌梗塞以及甲状腺功能亢进的美多心安。可采用4-溴苯酚为原料合成。
