4,4'-二氟苯甲哌嗪

110-85-0

27064-94-4

27469-60-9

通用方法：在室温下，将NaBH4（0.6 mol）分批加入搅拌的二苯甲酮（1.0 mol）的甲醇（2体积）溶液中，持续45分钟。将反应混合物在环境温度下搅拌2-3小时（通过TLC监测反应进度），随后用水（750 mL）稀释，并用乙酸调节pH至4。用二氯甲烷（2×400 mL）进行萃取，有机层用水（200 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂，得到纯净的二苯甲醇衍生物，为白色至灰白色固体，收率93-97%。在室温下，向二苯甲醇衍生物（1.0 mol）的甲苯（370 mL）溶液中，边搅拌边加入浓HCl（35%水溶液，370 mL）和四丁基溴化铵（0.01 mol）。将混合物在40-45℃下持续搅拌6-7小时。反应完成后（通过TLC确认），冷却至室温。分离有机层并在真空下浓缩，得到粗制的二苯甲基氯衍生物，为浅棕色液体，产率95-97%。在60-70℃下，向二苯甲基氯衍生物（0.96 mol）的甲苯（380 mL）溶液中，缓慢加入无水哌嗪（5.0 mol），历时45-60分钟。将所得混合物在搅拌下于90-100℃加热8-10小时。反应完成后，冷却混合物，加入水（380 mL），分离有机层。有机层用浓HCl与水（1:1，2×350 mL）的混合液洗涤，并用20% NaOH溶液（750 mL）中和。水层再次用甲苯（2×300 mL）萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩，得到纯净的1-(双(对氟苯基)甲基)哌嗪，为白色至灰白色固体，产率高达88%。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, # 13, p. 2047 - 2052

[2] Synthesis, 2010, # 12, p. 1989 - 1991

[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 4, p. 1822 - 1826

[4] Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 29, # 2, p. 205 - 214

[5] Synthetic Communications, 2014, vol. 44, # 5, p. 600 - 609