4,4'-二氟苯甲哌嗪的制备与理化性质

4,4'-二氟苯甲哌嗪是一种烷基化的哌嗪衍生物，英文名为4,4'-Difluorobenzhydrylpiperazine，难溶于水但是可溶于常见的有机溶剂例如二甲基亚砜和氯仿等。4,4'-二氟苯甲哌嗪主要用作有机合成中间体和医药分子基础化学原料，有研究报道该物质可用于药物分子氟桂嗪的制备。

理化性质

4,4'-二氟苯甲哌嗪具有一般二级烷基胺类物质的通用理化性质，它具有显著的亲核性，可与常见的醛类物质发生缩合反应得到相应的亚胺衍生物，也可在适当的还原剂的作用下发生还原胺化反应得到相应的烷基化的产物。

制备方法

在一个干燥的反应烧瓶中将无水哌嗪（1.01 g, 1.25 mmol）加入4,4'-二氟苯并氯（0.595 g, 2.5 mmol）的甲苯（12 ml）中，然后将所得的反应混合物在60-70°C下搅拌反应大约45-60分钟。在100°C的搅拌下加热所得的反应混合物12小时。反应结束后将反应混合物冷却至室温，然后将水（35毫升）加入冷却后的混合物中。分离所得的有机层并用1:1的HCl / water （2 Χ 350 ml）混合物洗涤有机层。然后用20% NaOH溶液（750 ml）中和所得的有机层，将水层重新提取到EtOAc （2 Χ 300 ml）中，在无水Na2SO4上干燥有机混合物。过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩处理，所得的剩余物通过打浆的方式进行提纯即可得到目标产物分子4,4'-二氟苯甲哌嗪。

酰胺化反应

图1 4,4'-二氟苯甲哌嗪的酰胺化反应

将4-（溴甲基）苯甲酸（1.1 g, 5.0 mmol， 1.0当量），催化量DMF和干燥的二氯甲烷 （30 mL）加入100ml带搅拌棒的圆形烧瓶中。然后将所得的反应溶液冷却至0°C，逐步地往上述反应混合物中缓慢地加入草酰氯（0.64 mL, 7.25 mmol， 1.5当量），在室温下搅拌5小时。在减压下浓缩混合物。然后在0℃下，将含盐酸的四氢呋喃溶液（10 mL）加入到含4,4'-二氟苯甲哌嗪（1.51g, 5.25 mmol， 1.05当量）和含三乙胺（1.04 mL, 7.5 mmol， 1.5当量）的干燥四氢呋喃（20 mL）溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水使反应淬灭并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤结合的有机相并将其在无水Na2SO4上干燥。分离出有机层并将其在真空下进行浓缩处理，所得的剩余物通过硅胶柱层析纯化（PE/EA = 3/1）即可得到目标产物分子。[1]

参考文献

[1] Yu, Ke; et al, Nature Communications 2024,15,6798.