阿布昔替尼

PF-04965842(阿布罗替尼)是一种每日口服一次的小分子JAK抑制剂，可以选择性地抑制JAK1。JAK1抑制剂可以参与调节多种特应性皮炎病理的细胞因子。 阿布罗替尼适用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。 阿布昔替尼的作用机制是通过抑制Janus激酶1（JAK1）的活性。JAK1是一种细胞内信号分子，参与了多种细胞因子引起的信号传导过程。通过抑制JAK1，Abrocitinib能够减少炎症细胞因子的产生，从而减轻特应性皮炎的症状。

PF-04965842(阿布罗替尼)会使相当一部分的特应性皮炎患者出现恶心、头痛等不良反应。以及美国FDA对于JAK1抑制剂附有黑框警告标签，可能有导致严重感染、恶性肿瘤等严重副作用的风险。

PF-04965842是一种有效的JAK1抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC50值分别为29 nM、803 nM、>10000 nM和1250 nM。

阿布昔替尼的合成起始于酮酯13.1，通过与甲胺的酶促还原胺化反应形成氨基环丁烷13.2，并以74%的产率和大于99:1的顺反异构体比率作为琥珀酸盐分离出来。将该胺与吡咯并嘧啶13.3反应，生成了SNAr产物13.4，产率为81%。酯基转化为相应的羟胺酸13.5，反应产率达94%。羟胺酸通过使用N,N′-羰基二咪唑(CDI)活化，促进了所需的Lossen重排，接着用磷酸进行酸性水解，得到顺式环丁二胺盐13.6，以81%的产率分离出来。最后，胺与磺酰基三唑13.7发生磺酰化反应，得到Abrocitinib（13），分离收率为 84%。

Target	Value
JAK1 (Cell-free assay)	29 nM
JAK2 (Cell-free assay)	803 nM
TYK2 (Cell-free assay)	1.253 μM

在大鼠中，通过静脉注射1 mg/kg或口服3 mg/kg PF-04965842，其在体内的清除率相对于整体肝血流量低，CL=26.6 mL/min/kg，Vdss = 1.04 L/kg，T _1/2 = 1.1 h。PF-04965842的口服生物利用度为95.6%。在佐剂性关节炎大鼠模型中，PF-04965842具有剂量依赖式的作用。