3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2,5-吡咯烷二酮

PF-06840003 (EOS200271)是一种高选择性的、具有生物口服活性的IDO-1抑制剂。尽管它对hIDO1仅具有中等抑制作用（IC50=0.41 μM），但它能与hIDO-1紧密结合，和hIDO-1之间形成高密度的氢键，所以PF-06840003是一个非常高效的化合物(LE 0.53, LipE 5.1)。

Target	Value
hIDO-1 (Cell-free)	0.41 μM
dIDO-1 (Cell-free)	0.59 μM
mIDO-1 (Cell-free)	1.5 μM

PF-06840003是一种外消旋混合物。它对人源IDO-1、鼠源IDO-1、犬类IDO-1的IC50分别为0.41, 1.5和0.59 μM。PF-06840003对hTDO-2仅具有非常微弱的活性，IC50为140 μM。在细胞实验中，PF-06840003在Hela细胞和LPS/INFγ刺激的THP1细胞中均具有活性，IC50分别为1.8 μM和1.7 μM。PF-06840003对CYPs的抑制作用十分微弱，对绝大部分CYP同功酶的IC50大于100 μM（除了2C19，IC50=78 μM）。此外，PF-06840003对参与试验的CYP酶没有依赖于代谢的抑制作用。

PF-06840003体内半衰期约为16-19小时。其在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分别为59%，94%和19%。在Pan02, B16−F10, CT26, MC38, 4T1, 和肾癌模型中，PF-06840003单药给药具有显著的抗肿瘤活性；在CT26模型中，PF-06840003和anti-PDL1 mAb具有协同作用。PF-06840003在体内的药代动力学特征良好，在大多临床前动物中具有较低的/中等的清除率。在大鼠中，PF-06840003可透过中枢神经系统，说明其在脑转移中的潜力。

以马来酰亚胺和5-氟吲哚为原料合成3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2,5-吡咯烷二酮的一般步骤如下：将5-氟吲哚（5.00 g, 35.5 mmol, 96 wt%）与马来酰亚胺（5.17 g, 53.3 mmol, 1.5当量）混合于50 mL反应容器中，随后加入乙腈（15.0 mL, 11.7 g, 286 mmol, 100 wt%）和氯化锌（5.08 g, 37.3 mmol, 1.05当量）。将反应混合物在10分钟内加热至85℃，并在该温度下维持24小时。反应过程中，保持温度高于80℃，缓慢加入水（30.0 mL, 30.0 g, 1670 mmol, 100 wt%），观察到黄色固体析出。随后，将反应混合物在1小时内冷却至50℃，并在该温度下搅拌2小时，之后继续在1小时内冷却至10℃，并在10℃下搅拌1小时。过滤收集固体，用5 mL 1:1的乙腈/水混合液洗涤滤饼两次，得到粗产物（6.85 g, 29.5 mmol, 83.1%收率）。为纯化粗产物，将其（6.85 g, 29.5 mmol, 100 wt%）溶解于四氢呋喃（41.1 mL, 36.4 g, 505 mmol, 100 wt%）中，加热至66℃形成均相溶液。在66℃下缓慢加入庚烷（27.4 mL, 18.7 g, 187 mmol, 100 wt%），观察到固体开始析出。将混合物在3小时内冷却至25℃，过滤并用庚烷洗涤，随后在高真空烘箱中干燥过夜，得到纯化产物（4.93 g, 21.2 mmol, 100 wt%, 72.0%收率）。为进一步纯化，将上述产物（1.00 g, 4.3 mmol, 100 wt%）与四氢呋喃（6 mL, 100 wt%）和庚烷（6 mL, 100 wt%）混合于50 mL容器中，25℃下搅拌48小时。过滤收集固体并在高真空烘箱中干燥过夜，得到最终产物（0.89 g, 3.83 mmol, 100 wt%, 89.00%收率）。

参考文献：

[1] Patent: WO2016/181349, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 26

[2] Patent: US2015/329525, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0352-0358

[3] Patent: WO2016/181275, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 20; 21

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 23, p. 9617 - 9629

[5] Tetrahedron, 2005, vol. 61, # 23, p. 5599 - 5614