多尼培南(一水合物)

多尼培南是由日本盐野义公司开发的一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。对人脱氢肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被DHP-1水解，可单独使用。对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性。总体上多尼培南的抗菌活性与伊米培南、美罗培南以及厄他培南相当。但对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南。
体外研究显示：多尼培南对耐甲氧西林葡萄球菌和链球菌的活性与伊米培南相当，MIC90值为0.5mg/ml或更低；对肠杆菌、嗜血流感杆菌以及卡他莫拉菌科细菌具有很高的活性，MIC90值为 0.032～0.5mg/ml；对伊米培南耐药绿脓杆菌也有较好的抗菌作用，MIC90值为8mg/ml，强于美罗培南，比阿培南，头孢匹罗，多尼培南对头孢他啶,环丙沙星和庆大霉素的耐药菌也有很好的抗菌效果。多尼培南对临床分离的常见妇科及产科感染细菌有很好的抗菌作用， MIC50和MIC90分别为0.25和1mg/ml，对这些细菌子宫感染的大鼠具有良好的治疗作用，提示多尼培南应用于临床妇科及产科的前景。多尼培南对来自人、犬、猪、豚鼠、大鼠、小鼠以及兔的DHP-1均稳定，动物模型研究显示，小鼠皮下注射多尼培南后可以达到很高的血药水平，对革兰氏阳性以及革兰氏阴性细菌（包括耐药细菌）感染小鼠模型有很好的保护作用。 多尼培南临床研究显示：本品在人体内稳定，不受人DHP-1酶影响，静脉注射125mg 的半衰期（t1/2）为0.85h，主要经尿液排除，24h尿中药物回收率为75%，其药代动力学特点与美罗培南相似，不受多剂量给药影响。250mg～1000mg，每天给药一次、两次或三次，对复杂性尿路感染和慢性呼吸道感染的有效率为93.8% ～95.2，细菌清除率为87.5%～98.2%，显示本品良好的抗菌作用。 Doripenem Hydrate (S-4661) 是一种超广谱的，注射用的抗生素。

Doripenem有效对抗Aeromonas（MIC50为0.03 毫克/升），Bacillus spp.（MIC50，0.03 毫克/升）和所有测试的厌氧物种（MIC范围在0.015-4 毫克/升），但是针对S. maltophilia（MIC 90>32毫克/升）和Enterococcus faecium（MIC90 >32毫克/升）活性不高。 Doripenem是最活跃的carbapenem，对青霉素耐药链球菌的MIC 90为1到4 毫克/毫升。 Doripenem具有高活性的抗苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌（2705和297株，MIC90s达到0.06 毫克/升）活性，效力大于其他碳青霉烯抗生素。Doripenem是对肺炎链球菌，草绿色链球菌组链球菌和β-溶血链球菌测试的最有效的药物之一（885，140和397分离株; MIC（90）分别为0.5，0.5和0.03 毫克/升）。Doripenem也对枸橼酸杆菌属，肠杆菌属和沙雷菌属有很强的活性（MIC90s为0.06-0.25 毫克/升），包括头孢他啶抗性的菌株。Doripenem比ertapenem和imipenem（MIC50为4毫克/升）更有效（MIC50为2毫克/升），并对洋葱伯克霍尔德菌（20株）具有类似于meropenem （MIC50为2毫克/升）的效力。 Doripenem具有类似于meropenem抗革兰氏阴性病原体的活性，和类似于imipenem对革兰氏阳性病原体的体外活性。

以多尼培南缩合物为原料合成(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸水合物的一般步骤如下：将20g多利培南-PNB溶解于100mL四氢呋喃中。在30℃下，向溶液中加入200mL含有单磷酸钾（KH2PO4）的水溶液，随后加入160g锌粉。在30-35℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，通过过滤去除锌粉。滤液用二氯甲烷洗涤三次以去除四氢呋喃和水中存在的杂质。然后，加入吸附树脂SP-207以吸附多利培南。过滤反应混合物，并用1L水洗涤树脂以去除磷酸钾盐和杂质。向反应器中加入200mL乙酸乙酯和水，将混合溶液加热至100℃后搅拌，随后过滤并洗脱多利培南。分离水层，浸出溶液中含有目标产物，通过滴加沉淀晶体，在0-5℃下搅拌1小时。在室温下过滤，减压干燥，得到10.26g多利培南一水合物（产率90%）。

参考文献：

[1] Patent: KR101573049, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0047; 0048; 0049; 0050