丙酚替诺福韦

代谢是人体内丙酚替诺福韦（TAF）的主要消除途径，口服吸收后，超过80%的TAF经代谢消除。TAF通过肝细胞内的CES1以及外周血单个核细胞和巨噬细胞内的组织蛋白酶A代谢为主要代谢产物替诺福韦，后者经磷酸化后形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。完整的TAF经肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量<1%。TAF和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51 h和32.37 h。在体外，TAF不会由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的TAF被CYP3A4代谢0

丙酚替诺福韦（TAF）是在替诺福韦的结构上加了酰胺键，同样提高了肠道吸收和生物利用率。TAF不在血液中水解，而是通过被动扩散以及肝脏摄取性转运蛋白OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。在原代肝细胞中，TAF被羧酸酯酶1 (carboxylesterase 1, CES1) 水解为替诺福韦，从而发挥抗病毒作用。

羧酸酯酶1 主要在HBV感染的肝细胞中表达，所以丙酚替诺福韦（TAF）具有一定的靶向性，使得较低剂量的TAF (25 mg) 就能起到充分的抗病毒作用。TAF在肠道和血浆中稳定性高且浓度低，与TDF相比，TAF给药后替诺福韦在全身血浆中的平均暴露量降低89%。血液中暴露的替诺福韦经由循环进入肾小管的量也大幅度降低，因此提高了TAF的肾脏安全性，也大大降低了基于肾小管损伤而发生骨密度降低的风险。

与TDF类似，丙酚替诺福韦（TAF）是P-糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp) 和乳腺癌抗性蛋白的底物。与转运蛋白诱导剂合用可以降低TAF的血药浓度，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、草本补充剂圣约翰草等，因而不推荐与这些药物联用。TAF或TDF与乙炔雌二醇、伊曲康唑或舍曲林之间没有发现药物相互作用。迄今为止，没有发现TAF与治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物———索磷布韦、雷迪帕韦、维帕他韦等有相互作用，因而，同时使用直接抗病毒药物时无需调整剂量。与之相反，TDF和这些直接抗病毒药物之间的相互作用可以提高TDF的血浆水平，增加TDF相关肾毒性的风险。使用增强剂如利托那韦和考比司他会增加替诺福韦暴露，因此，TAF与利托那韦或考比司他联用时需要减少用量。我国首个基于TAF的HIV单片药完整抗病毒方案艾考恩丙替，因含有考比司他，TAF的用量为每片10 mg。TAF与恩曲他滨联用具有协同抗HIV作用，二者组成的恩曲他滨丙酚替诺福韦片，也已经于2018年在我国上市。

与拉米夫定﹑替比夫定﹑恩替卡韦和阿德福韦酯相比，丙酚替诺福韦（TAF）具有很高的耐药屏障，目前尚未发现TAF耐药的慢性HBV感染者。接受TAF治疗后，针对出现病毒学突破的患者执行了配对基线和治疗期HBV分离株的序列分析。均未在这些分离株中鉴别出与TAF基因耐药和表型耐药相关的基因。

Liu等在Hep G2细胞中评估了TAF对一组含核苷 (酸) 逆转录酶抑制剂突变分离株的抗病毒活性。表达与拉米夫定耐药性相关的rt V173L、rt L180M和rt M204V/I突变的HBV分离株仍对TAF敏感 (EC50变化倍数<2) 。表达与恩替卡韦耐药性相关的rt L180M、rt M204V+rt T184G、rt S202G或rt M250V突变的HBV分离株仍对TAF敏感。表达与阿德福韦酯耐药性相关的rt A181T、rt A181V或rt N236T单突变的HBV分离株仍对TAF敏感;但是，表达rt A181V+rt N236T的HBV分离株显示对丙酚替诺福韦的敏感性降低 (EC50变化倍数为3.7) 。