阿帕他胺
阿帕他胺 性质
| 密度 | 1.59±0.1 g/cm3(Predicted) |
|---|---|
| 储存条件 | Store at -20°C |
| 溶解度 | DMSO 中≥23.85 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥7.33 mg/mL |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 13.83±0.46(Predicted) |
| 颜色 | 白色至米白色 |
| InChI | InChI=1S/C21H15F4N5O2S/c1-27-17(31)13-4-3-11(8-15(13)22)30-19(33)29(18(32)20(30)5-2-6-20)12-7-14(21(23,24)25)16(9-26)28-10-12/h3-4,7-8,10H,2,5-6H2,1H3,(H,27,31) |
| InChIKey | HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N |
| SMILES | C(NC)(=O)C1=CC=C(N2C(=S)N(C3=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)N=C3)C(=O)C32CCC3)C=C1F |
阿帕他胺 用途与合成方法
雄激素受体(AR)是治疗前列腺癌的重要靶点。然而，随着传统AR靶向药物治疗时间的延长，前列腺癌患者会出现治疗效果降低的现象。目前，研发针对AR的新型药物已成为前列腺癌治疗领域的研究热点。其中，随着对AR结构及其生物学功能的进一步了解，新一代强效AR拮抗剂-阿帕他胺(ARN-509)被成功合成，并且已在临床上表现出良好的疗效及安全性。关于该药物如何起作用，主要是通过抑制雄激素受体(AR)实现的。
图1.阿帕他胺作用机理
阿帕他胺的晶体K的X射线粉末衍射图谱在11.40±0.2°，15.09±0.2°，16.35±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。该化合物晶体具有优良的物理化学稳定性，包括但不限于光稳定性，热稳定性，耐高湿性等。
关于阿帕他胺的制备，主要包括以下步骤：
（1）2-羟基-3-三氟甲基吡啶(2)和65％硝酸在60％硫酸中反应得2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3)；
（2）3在1,2-二氯乙烷中与三溴化磷和液溴经溴代反应得2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4)；
（3）4与氰化亚铜反应得2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(5)，不经纯化直接用铁粉还原硝基得2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(6)，后处理采用重结晶代替柱色谱分离，收率由35％提高至41％；
（4）2-氟-4-硝基苯甲酸(7)经酰胺化和硝基还原后，再与环丁酮和氰化钠反应得N-甲基-2-氟-4-(1-氰基环丁胺基)苯甲酰胺(11)，后处理加水，使产物从水中析出，收率由75％提高至84％；
（5）化合物11、6与硫光气经"一锅法"环合制得阿帕他胺(1)，总收率由文献的21.7％提高至50.2％(以7计)，纯度99.96％。
在药物分析技术领域，主要涉及3个杂质的制备方法，具体步骤包括：以4-溴-2-氟苯甲酰胺(化合物2)为原料，通过缩合反应得到杂质中间体，再与另一侧链缩合得到的杂质1；以4((1-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氟N甲基苯甲酰胺为原料，通过与另一侧链缩合得到的杂质2；以阿帕他胺为原料，在催化剂的作用下与硫代氯甲酸苯酯缩合得到的杂质3。该方法提供的杂质1，杂质2和杂质3的制备过程简单，便于操作，且反应收率均高于20%，能够用作杂质标准品，为后续研究或监控阿帕他胺相关物质或杂质提供检测及判断依据。
以部分转移性激素敏感前列腺癌(m HSPC)的患者为实验样本探究阿帕他胺治疗转移性激素敏感前列腺癌的应用。结果发现，相比较单独使用，阿帕他胺联合ADT治疗m HSPC患者效果更好，能更快速实现PSA应答，延缓PSA进展及至CRPC时间，安全性相对较高，药物相关不良反应较低。
