普拉格雷中间体

普拉格雷是由礼来和日本制药商第一制药三共公司(Daiichi Sankyo)开发的噻吩并吡啶类抗血小板药，是一种前体药物，在肝脏中通过细胞色素P450代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，60毫克剂量较氯吡格雷300毫克标准剂量和600毫克增加剂量具有更好的抗凝血效果，能使病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。
普拉格雷在稳定性心绞痛和急性冠脉综合征介入手术中也有比氯吡格雷更强的表现，但是抗血小板作用越强也就越容易引起出血。现在的关键问题是我们在临床上如何识别血栓高危患者，以及如何识别出血风险高危人群，这样就可以使普拉格雷和氯吡格雷在两种高危人群中区别使用，既减少冠脉血栓又避免主要出血。 2008年12月18日,普拉格雷获得其首个重要国际认可,欧洲药品局的欧洲人用医疗产品委员会(CHMP)推荐批准该药。
2009年2月下旬通过了欧洲委员会的许可。在欧洲，以商品名Efient销售，用于治疗急性冠脉综合征。普拉格雷的工作原理是通过在血小板表面阻碍P2Y12腺苷二磷酸受体而抑制血小板活化和并发的聚集。抗血小板药物用于防止血小板聚集或粘到一起，如果血小板聚集会导致动脉阻塞并可能引发心脏病或中风。
2009年7月10日美国食品与药品管理局批准普拉格雷片剂用于接受血管成形术患者，以减少血栓风险。
2010年4月又在加拿大获准，用于治疗急性冠脉综合征。
普拉格雷的标签中有加框警示语，提醒医生该药可能导致明显的，有时甚至是致命的出血。本品不应被用于以下患者：现行病理性出血；有短暂性脑缺血发作或卒中病史；或需作紧急手术，包括冠状动脉搭桥手术者。

实施例9：制备5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐的一般步骤 在装有温度计和机械搅拌器的2升四颈烧瓶中，加入浓盐酸（0.32 mL）。将5-三苯甲基-5,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮（100 g，0.25 mol）溶解于丙酮（500 mL）中，并在25 ± 5°C下缓慢加入至烧瓶中。将反应混合物在50 ± 2°C下搅拌1小时，随后冷却至25 ± 5°C并继续搅拌8-10小时。反应完成后，过滤收集产物，并用丙酮洗涤。将所得固体在60 ± 2°C下真空干燥，得到5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐（42 g，收率99%）。 可选纯化步骤： 在装有温度计和机械搅拌器的2升四颈烧瓶中，加入上述制备的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐（100 g）。在25 ± 5°C下，加入甲醇、丙酮、四氢呋喃或其混合物（300 mL），并将悬浮液加热回流30分钟。随后将混合物冷却至10 ± 5°C，并搅拌1至2小时。过滤收集纯化后的产物，并用甲醇、丙酮或其混合物（50 mL）洗涤。最后，将产物在60 ± 2°C下真空干燥，得到高纯度的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐（80 g，纯度99.7%）。

参考文献：

[1] Patent: WO2012/1486, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 20

[2] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 14, p. 7019 - 7032

[3] Patent: WO2009/62044, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 40

[4] Patent: WO2011/42918, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 43-44

[5] Patent: WO2011/92720, 2011, A2. Location in patent: Scheme 1