奥希替尼

AZD3759是拥有100%颅内渗透性，疗效远超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥西替尼又一种极为有效的药物。 非小细胞肺癌脑转移患者，会出现神经功能障碍：反应迟钝、痴呆，癫痫发作，运动障碍等。伴有生活质量显著降低，预后极差，缺乏非常有效的治疗方法。其原因之一在于“血脑屏障”的存在，这道屏障可阻止血液中有害物质渗入脑组织，同时也限制了药物达到脑组织；原因之二在于对一些可渗入脑组织的抗肿瘤药物不敏感。因此，既往手术、放疗是脑转移的主要治疗方法，放疗可有效的控制脑转移灶的进展，但对生存时间的延长作用有限。近年来，分子靶向、抗血管生成治疗、免疫抑制剂等药物的迅速发展，为肺癌脑转移提供了更多的治疗手段，并改善了此类患者的生存。 表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 伴有中枢神经系统(CNS) 转移患者的一线治疗。 AZD3759 是一种有效的可渗透中枢神经系统的 EGFR 抑制剂。作用于 EGFRwt，EGFRL858R 和 EGFRexon 19Del，IC50 分别为 0.3，0.2 和 0.2 nM。 AZD3759是一种有效的，具有口服活性的，CNS-渗透性EGFR抑制剂，对EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分别为0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM。AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50为7.2 nM。AZD3759对pEGFR通路和EGFR突变基因衍生的细胞PC-9和H3255的增殖表现出抑制作用，IC50分别为7.7 nM和7 nM，对H838细胞的增殖没有活性。
AZD3759的一期临床试验表现出非常好的颅内病灶的控制活性，该药的使用剂量被推荐为200mg或300mg每次，每天两次。AZD3759对颅外病灶的控制不比其他EGFR靶向药物表现更好，但是对颅内病灶的控制活性显示出较大的优势。
该临床试验中的脑膜转移患者可从AZD3759的治疗中获益，且300mg剂量似乎更能获得更大的控制率。

非小细胞肺癌是威胁人类健康的重大疾病之一。 更为严重的是高达50%这种癌症患者在其一生中会发生中枢神经系统转移， 转移后的肺癌目前还无药可治。 最近，张小林博士领导的阿斯利康中国团队成功地研发了一种治疗中枢神经系统转移肺癌的新药AZD3759。他们的早期研发结果已发表在《Journal of Medicinal Chemistry》。

为了解决血脑屏障这项挑战性难题， 作者综合性地优化分子大小，极性，刚性等结构参数，使碱性、水溶性、透膜性、稳定性等生物物理化学方面的各种性质调整到有利于穿过血脑屏障的最佳状态。全面优化的设计成功地使AZD3759在血液和中枢神经系统不同环境中的有效浓度达到相同。此外，作者还发表了一部分候选化合物临床前体内体外评估数据。AZD3759的临床研究正在进行之中。
http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.5b01073

AZD3759是一种有效的，具有口服活性的，CNS-渗透性EGFR抑制剂，对EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分别为0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM。Phase 1。

Target	Value
EGFR (L858R) (Cell-free assay)	0.2 nM
EGFR (exon 19Del) (Cell-free assay)	0.2 nM
EGFR (WT) (Cell-free assay)	0.3 nM

在H3255 (L858R)细胞中，AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50为7.2 nM。AZD3759对pEGFR通路和EGFR突变基因衍生的细胞PC-9和H3255的增殖表现出抑制作用，IC50分别为7.7 nM和7 nM，对H838细胞的增殖没有活性。

AZD3759在狗体内表现出良好的口服活性，并且能够广泛渗透到猴子大脑中。在脑转移性PC-9 (Exon19Del)模型中，AZD3759 (15 mg/kg)引起显著的剂量依赖性抗肿瘤作用。