孕三烯酮的制备

背景及概述^[1][2]

孕三烯酮是一种人工合成的类固醇激素，具有较强的抗雌激素、孕激素及中度抗促性腺激素的作用，是目前临床治疗内异症的主要药物之一。据临床研究表明，孕三烯酮能直接作用于异位病灶，使之萎缩、退化，患者的评分显著降低，痛经等症状明显缓解。目前，已有研究认为，孕三烯酮主要通过诱导异位内膜细胞的凋亡而发挥其效应，但确切的作用机制仍有待进一步探讨。

制备^[2]

步骤1：式IV化合物的制备

化合物III10g(32.26mmol)溶解在50ml甲醇溶液中，回流并氮气保护下加入吡咯烷8ml(96.8mmol)和原甲酸三乙酯0.5ml，反应0.5h，降温至0℃析出产物，过滤得到IV(吡咯烷物)，重11g(30.30mmol，93.92％)。IV的MS(m/z)：363[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.92(3H，t，18-CH3)，mp：＞60℃。其中式III化合物可以购买得到也可以按照1980年版《全国原料药工艺汇编》P614-615公开的方法制备。

步骤2：式V化合物的制备

化合物IV11g(30.30mmol)在50ml0.5％醋酸中搅拌5min，然后用二氯甲烷提取产物后浓缩结晶得到较为纯的V(9.0g，29.03mmmol，95.81％)。V的MS(m/z)：310[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.92(3H，t，18-CH3)，δ5.69(1H，t，H-4)；13C-NMR，210.8(C-3)，136.1(C-5)，129.3(C-10)，122.1(C-4)。mp：150～158℃

步骤3：式VI化合物的制备

化合物V10g(32.26mmol)在溶解在300ml氯仿中，然后室温下加入DDQ10g(44.05mmol)脱氢反应2h。反应完全后过滤，滤液用氢氧化钠溶液洗涤至中性，后浓缩至干，得到浅黄色结晶粉末，然后用50ml乙酸乙酯重结晶得到孕三烯酮(VI)(7.3g，23.7mmol，73.5％)。VI的MS(m/z)：308[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ1.02(3H，t，18-CH3)，δ5.8(1H，t，H-4)，δ6.5(1H，t，H-11)，δ6.6(1H，t，H-12)；13C-NMR，199.3(C-3)，156.5(C-5)，139.9(C-11)，124.6(C-12)。

步骤4：2-甲基吡咯烷的制备

化合物III10g(32.26mmol)溶解在50ml甲醇溶液中，回流并氮气保护下加入2-甲基吡咯烷10ml(97.94mmol)和原甲酸三乙酯0.5ml，反应0.5h，降温至0℃析出产物，过滤得到2-甲基吡咯烷物(VII)，重11.2g(29.71mmol，92.1％)。VII的MS(m/z)：377[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.92(3H，t，18-CH3)，δ1.1(3H，t，2′-CH3)，mp：＞60℃。

步骤5：式V化合物的制备

化合物VII11.2g(29.71mmol)在50ml1％醋酸中搅拌10min，然后用二氯甲烷提取产物后浓缩结晶得到较为纯的V(8.3g，26.77mmmol，90.1％)。

药理作用^[3]

为中等强度孕激素，具有较强的抗孕激素和抗雌激素活性，亦有很弱的雌激素和雄激素活性。动物实验表明，它能抑制孕激素分泌，也具有黄体酮对子宫内膜的作用，使子宫内膜及异位病灶细胞失活、退化，从而导致异位病灶萎缩。其抗生育作用可能是抑制排卵及抑制子宫内膜发育，改变宫颈黏液性质，影响卵子运行速度及拮抗内膜孕酮受体，从而干扰孕卵着床。

适应证^[3]

1.用于子宫内膜异位症。

2.用作探亲避孕或事后避孕药。

3.对于早期妊娠，如与前列腺素合用，可提高引产成功率。

用法用量^[3]

1.子宫内膜异位症：一般为每次口服2.5mg，每周2次，第1次于月经第1天服用，3天后服用第2次，以后每周相同时间服用。

2.探亲避孕：探亲当天口服3mg，以后每次房事时口服1.5mg。

3.事后避孕：从月经第5～7天开始口服，每周2次(间隔3～4天)，每次2.5mg；如每个周期服药8次以上，则避孕成功率高。

4.抗早孕：每日9mg(分2～3次口服)，连服4天，停药后2天于阴道后穹隆处放置卡前列酸(15-甲基前列腺素2α)薄膜，每次2mg，每2.5小时1次，共4次，2.5小时后肌肉注射1.5～2mg卡前列酸，此为一疗程。如无组织物排出，隔1天后重复疗程。

不良反应^[3]

1.少数人有头晕、乏力、胃部不适、痤疮、多毛及脂溢性皮炎、腿肿、体重增加、乳房缩小松弛等。

2.月经周期缩短或延长、闭经、经量减少、不规则出血，但一般会自行减少。

3.突破性出血发生率约5%。

4.国内临床观察见有氨基转移酶升高。

注意事项^[3]

1.服药期间要定期检查肝功能。氨基转移酶轻度升高者，服用保肝药，可继续治疗。如氨基转移酶明显升高且服保肝药也无效时则应停止治疗。

2.对伴有高血脂患者，应监测ALT、AST、胆固醇等水平，对有糖尿病的患者应监测血糖水平。

药物相互作用^[3]

1.与利福平、巴比妥类、苯妥英钠等合用，可使本品活性降低。

2.与氨苄西林、四环素合用，本药避孕效果降低。

3.与维生素C合用，本药避孕疗效增强。

主要参考资料

[1] 孕三烯酮对体外培养异位子宫内膜细胞生长及凋亡的影响

[2] (CN101704871)甾体化合物及其用途

[3] 新编临床药物学