酪氨酸激酶抑制剂的分类

概述

酪氨酸激酶抑制剂是小分子抗肿瘤药物，可穿过细胞膜在肿瘤细胞内部阻断癌细胞生长分裂的信号通路。一些酪氨酸激酶抑制剂也有抗血管生成的效应。 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一个革命性的分子靶向药物，对慢性粒细胞白血病、Ph阳性的急性淋巴细胞白血病等具有良好的疗效，目前的应用也逐渐增加。但部分病人在服药过程中会出现不同程度的不良反应，并对此感到焦虑和恐惧。

分类

1.代酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼（Iressa® gefitinib，阿斯利康），厄洛替尼（Tarceva® erlotinib，基因泰克）和拉帕替尼（TYKERB® lapatinib，葛兰素史克），都是合成的低分子量苯胺基喹唑啉。临床前研究的积极结果促使该类药物进行了广泛的对NSCLC患者临床研究，并且已证实对EGFR突变癌症具有抗癌活性。

2.为克服对代酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，制药公司开发了第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括阿法替尼（Gilotrif®afatinib，勃林格殷格翰），达可替尼（Vizimpro® dacomitinib，辉瑞），凡德他尼（Caprelsa® vandetanib，赛诺菲），来那替尼（Nerlynx™neratinib，Puma Biotechnology），pelitinib（EKB-569）和canertinib（CI-1033）。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂通过不可逆地结合EGFR酪氨酸激酶起作用。尽管临床前数据不错，除阿法替尼和达克替尼外，其他几种药物对患者临床活性的改善很小。

3.尽管这些第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂已经证明具有抗T790 M-EGFR活性，但它们不可逆地抑制野生型EGFR，导致更严重的毒副作用产生。因此，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂正在积极进行临床开发，特异性靶向EGFR-T790 M，同时保留了野生型EGFR。这些药物对EGFR-T790 M的特异性靶向减少了其毒副作用发生。

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括奥希替尼（Tagrisso®osimertinib，阿斯利康，以前为mereletinib），rociletinib（CO-1686，Clovis Oncology），olmutinib（HM61713，韩美制药），naquotinib（ASP8273，安斯泰来），tesevatinib（XL647/KD019，Kadmon Corporation），nazartinib（EGF816，诺华）和PF-06747775（辉瑞）。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的试验显示出令人鼓舞的结果，对EGFR-T790 M肿瘤患者效果。

不同类型酪氨酸激酶抑制剂：

1. 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：

EGFRs是表达于包括肿瘤细胞在内的某些细胞表面和胞内的一类蛋白质。表皮生长因子与表皮生长因子受体（EGFR）结合引起胞内酪氨酸激酶结构域活化，进而引起细胞分裂生长。EGFR酪氨酸激酶抑制剂可阻断信号传导通路，抑制癌细胞分裂生长。厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的患者疗效更好。

2. 激酶抑制剂作用于有基因改变的细胞：

ALK和ROS1等基因的某些改变可编码产生更多的蛋白质，阻断这些蛋白的生成可抑制肿瘤生长和播散。随着检测手段的提高，除了常见的EGFR外，发现有更多的基因突变，如ALK、ROS1、MET、RET、HER2、Braf等，同时也发现更多的相应靶向治疗药物。