酪氨酸激酶抑制剂的药代动力学及结构特征

发布日期:2018/11/9 13:13:35

背景及概述^[1]

蛋白酪氨酸激酶抑制剂（TKI，简称替尼类药物），通过与癌细胞上的靶点特异性结合从而抑制癌细胞生长的细胞通路。该类药物作为新的靶向抗肿瘤药物，具有疗效显著、靶向性高、不良反应小等优点，在抗肿瘤靶向药物中独占鳌头。

伊马替尼是个在全球上市的 TKI，也是个分子靶向治疗的抗肿瘤药物，该药可以在细胞水平上有效抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶（TK）的活性，后者是慢性粒细胞性白血病（CML）Ph 染色体异常表达的产物。所以伊马替尼能选择性抑制 Bcr-Abl 阳性细胞系细胞及 CML 患者细胞的增殖和诱导其凋亡。伊马替尼的上市，揭开了替尼类在抗肿瘤化学药物舞台的序幕。

目前全球上市的 TKI 已达 28 个，其中绝大部分用于抗肿瘤。我国临床使用的替尼类抗肿瘤小分子靶向制剂有 12 个。据中国城市公立医院化学药终端监测分析系统（HDM）数据显示，2016 年重点城市公立医院替尼类制剂用药金额预计为 15 亿元人民币，同比上一年增长 8.76%，占抗肿瘤化学药物市场的 11.25%。

作用靶点^[1]

对已经批准上市的 28 个替尼类药物进行分析（已退市的此处不分析），其中属于单靶点的 EGFR 抑制剂和 Bcr-Abl 抑制剂各占 16%，见图 1。而未上市的 65种药物，这两种单靶点抑制剂仅各占 4.6%，而多靶点抑制剂达到 75.4%。以 EGFR 为靶点 TKI 来讲，虽然其在抗肿瘤方面表现出很好的疗效及较少的副作用。但使用 EGFR-TKI 药物的患者平均会在 8～16个月后出现耐药。这阻碍了该类药物的进一步研究。另外，其他单一靶点，如蛋白激酶B（PKB）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、肝细胞生长因子受体（C-Met）、脾酪氨酸激酶（Syk）、 FMS 样酪氨酸激酶（FLT-3）等占到20%，见图 2。这表明了未来的研究方向更趋向于多靶点的 TKI。

适应症^[1]

替尼类抗肿瘤药物治疗范围广，适应证多达 30种。统计部分适应证见图 3，其中治疗白血病的替尼类药物最多，有 23 种；非小细胞肺癌次之，有 20 种。这体现了替尼类药物在这两种疾病治疗中的重要地位。

药代动力学^[1]

表 5 对 8 个已在我国上市的 TKI 的药代动力学进行了分析总结。这些药物吸收快速，体内分布广泛，血浆蛋白结合率高（大于90%），主要由 CYP3A4 参与代谢，药动学受 CYP3A4 抑制剂或诱导剂显著影响（索拉非尼除外），主要通过粪便排泄，为外排转运体P-gp 和 BCRP 的底物。另外，多个药物可以抑制多种CYP450 酶、UGT 酶和转运体。吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼和舒尼替尼可以代谢活化生成反应活性中间体而与生物大分子结合，而这可能是化合物产生毒性的原因之一。上述 TKI 的吸收较快速，血浆蛋白结合率均大于90%，表观分布容积均较大，表明在体内分布广泛。主要的催化酶均为 CYP3A4。

CYP3A4 是人肝脏中含量最多的酶（占肝脏中酶含量的30%～40%），并且对 50% 药物的氧化代谢有重要贡献。 CYP3A4 既可以被诱导，也可以被抑制。因此，常常会引发药物相互作用。除埃克替尼未被研究以外，上述的 TKI 均为外排转运体 P-gp 和 BCRP 的底物。由于这些 TKI 的作用位点都在细胞内的靶点激酶域，必须有达到一定浓度的抑制剂进入肿瘤细胞才能起到药效，所以转运体对抑制剂的作用对药效的发挥起到重要的作用。大多数的 TKI 无法进入脑内。因此，可能不适于脑肿瘤或发生脑转移的肿瘤的治疗。

上述 TKI 中，多数为某些 CYP 酶的中等甚至强抑制剂。因此，TKI 与其抑制的 CYP 酶的底物合用可影响底物的药动学，导致了潜在的药物-药物相互作用。肿瘤患者一般需要多种药物联合给药。如 VEGFR 抑制剂索拉非尼和舒尼替尼需要使用降压药，降压药中的钙通道抑制剂等多数是CYP3A4 的底物，抑制 CYP3A4 的TKI 就可能增加其暴露量而产生不良反应。TKI 的许多不良反应与药物的作用靶点相关，如作用于 EGFR 的药物常见腹泻和皮疹的不良反应；作用VEGFR 的药物常见高血压不良反应。

拓扑结构特征^[1]

药物的理化性质集中在一定的范围之内，药物分子在结构上也存在一定的规律。有些结构与化合物的毒性或副作用有关，有些结构特征则与良好的临床表现相关。总结药物结构方面的规律可以指导药物化学家的合成。 Bemis 等对 CMC 数据库中的药物分子结构进行了分析和研究，见图 20。并分别对这些骨架与侧链在药物中的分布进行了统计。研究发现在5121个药物分子中包含了1179个不同的骨架，而其中32个骨架出现在数据库约一半的药物分子中。这一结果表明用很少的一些通用结构就有可能设计很多具有不同理化特性以及可以与不同受体结合的药物分子。六元环是最常见的结构，在上面提到的32个骨架中有 23 个包含至少两个骈合或是并环的六元环。同时还发现在 5090个被分析药物中包含 1246 种不同的侧链，其中20种最常见的侧链出现的频率占所有侧链的 73.3%。最常见的侧链包括：羰基、甲基、羟基和甲氧基等。在这 93 种替尼类抗肿瘤药物中虽然没有出现高频率的骨架模型，但它们以四环或五环骨架居多，分别为 36 个和 32 个。其中五元环并六元环的结构出现了40次，两个并环的六元环结构出现了24 次，有12个骨架同时出现了上述两种结构。最常见的侧链为羰基、氨基、三氟甲基、氯等。