吗替麦考酚酯对狼疮肾炎的治疗价值

吗替麦考酚酯有效诱导 LN 缓解， 获指南推荐

吗 替 麦 考 酚 酯（MMF）能够抑制嘌呤合成途径中的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酸酶的作用进而抑制淋巴细胞增殖。 MMF 早期被用于抗移植排异反应， 2000 年一项发表于 《新英格兰医学杂志》 的研究显示， 泼尼松龙联合 MMF 治疗弥漫增生性 LN 的疗效与泼尼松龙联合环磷酰胺 （ CTX ）冲击序贯硫唑嘌呤 （ AZA ）疗效相当。提示 MMF 可用于 LN 的起始治疗。全 球 最 大 的 应 用MMF 治疗 LN 的随机双盲对 照 研 究 发 结 果 表 于2009 年， 与 《新英格兰医学杂志》 研究结果类似，提示 MMF 在欧美 LN 患者中同样与 CTX 具有相当的疗效。此外， 近期的一项研究还提示， MMF 较CTX 能更加迅速地控制LN 的进展， 提高肾小球滤过率。2012 年发表的一项荟 萃 分 析 发 现 MMF 较CTX 能更有效的缓解 LN ，且较 CTX 治疗显著降低发展成 ESRD 的风险， 同时引起闭经、 白细胞降低及脱发等不良反应的发生率要低于 CTX 。随着临床证据增加，MMF 已被多个临床医学学会和权威指南推荐用于 LN 的一线治疗。 2011年美国风湿学会（ ACR ）关于 LN 筛查、 治疗和管理指南中推荐， 对于 Ⅲ 型和 Ⅳ 型 LN 患者起始使用MMF 2~3 g/d 或 CTX 诱导治疗， 对于 Ⅴ 型 LN 的起始治疗， 也推荐 MMF 2~3g/d ， LN 缓解后应用 MMF1~2 g/d 联合小剂量糖皮质激素序贯治疗。 2012年全球改善肾脏病预后组织 （ KDIGO ） 关于 LN 治疗指南推荐对于 Ⅲ 型和Ⅳ 型 LN 患者起始应用 2~3 g/d MMF 或 CTX 诱导治疗， 维持治疗应用 MMF1~2 g/d ， 对于 Ⅴ 型及伴有新月体形成的 LN 则起始应当联合适量糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。同年 欧 洲 抗 风 湿 病 联 盟（ EULAR ）发布的成人及儿童 LN 管理建议， 推荐 Ⅲ型 和 Ⅳ 型 LN 患 者 应 用MMF 3 g/d 诱导缓解， 维持应用 MMF 2 g/d 至少 3 年。实际上早在 2006 年，我国就率先发布了 《 MMF在 肾 内 科 应 用 专 家 共识》 ， 提出 MMF 可有效诱导 Ⅳ 型、 Ⅲ 和 Ⅴ 型 LN 缓解并防止复发， MMF 可作为 诱 导 治 疗 的 一 线 药物。 《 2010 年中国 SLE 诊断与治疗指南》 也提出将MMF 作为治疗 LN 的选择药物并建议长期维持。

吗替麦考酚酯的安全性及剂型分析

MMF 维持治疗较传统药物更具有优势。 2005 年的一项研究结果提示 MMF治疗对比 CTX 联合 AZA 序贯治疗在达到缓解时间、 缓解后无复发生存率上， 均无统计学差异， 其肌酐清除率水 平 显 著 高 于 CTX 联 合AZA 序贯组， 显示出 MMF维持治疗在保护肾功能上的优势， 同时 CTX 及 AZA 常见的不良反应如白细胞减少、 脱发、 闭经及感染则显著多于 MMF 组， MMF 在安全性及对生殖系统的影响上优于 CTX 及 AZA 。 2011 年发表于 《新英格兰医学杂志》 的研究发现，应用 MMF 在 LN 长期维持治疗中较 AZA 的成功率更高， 无肾病复发率也更低；该项研究同时纳入了其他研究数据进行了荟萃分析，结果证实这个差异普遍存在于不同人种和地区。同年的一项荟萃分析纳入了4项随机对照研究，结果同样证实 MMF 与 CTX 诱导 LN缓解的疗效相当， 而闭经、脱发等并发症少于 CTX 组。目前 MMF 已有不同剂型问世， 其中分散片剂型具有吸收快、 生物利用度高的优势。国内学者通过研究比对了吗替麦考酚酯分散片与吗替麦考酚酯胶囊的药动学和生物等效性， 提示两种剂型具有生物学等效性， 且受试者的耐受性也很好。 MMF 是一种作用机理独特的免疫抑制剂，适用于 LN 诱导缓解及后续的维持治疗， 其安全性好， 生殖毒性小， 肝肾不良反应少见， 适用于与育龄期女性患者。 MMF 分散片其与同类其他剂型的产品具有同等的生物学效应， 现已在临床上广泛应用。

治疗价值跟踪和验证

研究显示近年来狼疮肾炎的复发率逐渐降低，可能得益于更有效的诱导缓解治疗及把吗替麦考酚酯作为维持缓解的治疗。
方法：纳入1983年至2013年诊断为III/IV ± V型狼疮肾炎的中国患者病分析临床资料，并比较1998年前后，即维持治疗从硫唑嘌呤转变为吗替麦考酚酯后，临床资料的变化。结果：共随访了112.5 ± 88.4个月，共发生135次肾病复发，复发率为0.108/病人年。1、2、3、4、5、10年后无肾病复发率分别为96%, 90%, 86%, 80%, 69% 和 57%（从诱导缓解治疗开始计算）。复发风险的降低与吗替麦考酚酯维持治疗(OR 0.314, 95% CI 0.099–0.994, p =0.049)、免疫抑制剂诱导治疗后完全缓解(OR 0.329, 95% CI0.133–0.810, p =0.016)以及1998年以后诊断(OR 0.305, 95% CI 0.133–0.700, p = 0.005)显著相关。与激素联合硫唑嘌呤作为维持治疗方案相比(5年和10年以后分别为70% 和 52%, p = 0.044)，激素联合吗替麦考酚酯作为维持治疗方案(5年和10年以后分别为91%和83%)显著提高患者的无肾病复发生存率。1998年–2013年诊断的患者5年和10年的无复发生存率分别为93%和86%，显著高于1983年-1998年诊断的患者（5年和10年的无复发生存率分别为81%和66%，p = 0.017）。结论：研究显示近年来狼疮肾炎的复发率逐渐降低，可能得益于更有效的诱导缓解治疗及把吗替麦考酚酯作为维持缓解的治疗。