吗替麦考酚酯的合成方法

背景及概述^[1]

吗替麦考酚酯MPA是一种药物，能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(1MPDH)的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。尤其对EB病毒诱导的B淋巴细胞母细胞转化抑制作用更强。但对其他快速分裂的细胞抑制作用较弱。巯基丙酸(MPA)能抑制人T淋巴细胞对有丝分裂增殖反应。抑制人B淋巴细胞对T细胞依赖和T细胞非依赖性抗原的增殖反应，抑制美洲商陆抗原诱导B细胞多克隆抗体的产生，抑制记忆B细胞参与的抗破伤风类毒素IgG抗体的产生。MPA对白细胞-内皮细胞间的相互作用也有影响，能使T细胞与内皮细胞间的黏附力下降，不能穿过内皮达到炎症局部，因而具有潜在的浸润阻断活性。在动物模型中，MPA能明显抑制Th2型细胞因子的表达，而对Th1型细胞因子的表达则不影响。

制备^[1-4]

报道一、

一种吗替麦考酚酯的制备工艺，步骤一：使用二丁醚作为溶剂，在惰性气体保护下，在恒沸除水的条件下以及惰性气体保护的条件下，将2-羟乙基吗啉与MPA完成下式反应，获得麦考酚酯粗品；

步骤二：使用离子液体作为螯合剂，再进行脱色纯化工序处理，再进行吗替麦考酚酯引晶工序；

步骤三：引晶后，再进行混合溶剂结晶，从而得到了高纯的吗替麦考酚酯；

步骤四：在碱性条件下使用乙酸乙酯作为溶剂，来进行萃取去除吗替麦考酚酯中的杂质。

本实施例中，优选的，步骤一中的下式反应的反应温度控制在130℃，回流时间控制在12h。

本实施例中，优选的，步骤三中的结晶工序需要将温度控制在40℃之间；步骤二中的离子液体螯合剂量为0.002mmol。

本实施例中，优选的，步骤四中的碱性条件为饱和碳酸氢钠产生。

本实施例中，优选的，所述步骤三中的混合溶剂为丙醇和乙酸乙酯和丙醇的混合液体，且乙酸乙酯和丙醇的比例为1：4。

报道二、

氮气保护下，麦考酚酸20克及40mL二丁醚混合，剧烈搅拌并升温至60°C，加入10mL2‑羟乙基吗啉，恒沸除水条件下反应15h后，冷至室温并加入100mL二氯甲烷。溶液用20mL稀氨水（质量百分比浓度为1%）洗涤2次、50mL的自来水洗涤2次，减压蒸除有机溶剂。在氮气保护下将残留物溶解在丙醇/乙酸乙酯（150mL:30mL）的混合溶剂中（丙醇/乙酸乙酯=5:1），升温50‑60°C。随后，将1‑乙基‑3‑甲基咪唑氯盐（9mg/1mmol/2mL热蒸馏水）加入，当残留物紫色消失后，趁热过滤，固体用33mL丙醇/乙酸乙酯混合液（50‑60℃）洗涤，合并滤液。

(1)缓慢冷却至0‑5°C，并搅拌1h。过滤晶体，并以40mL丙醇（0‑5°C）洗涤，真空干燥，可得19.5克白色晶体（收率：实际产量/理论产量=19.5/27.06=72%），纯度（HPLC:>99.9%）。

(2)加入吗替麦考酚酯纯品0.1克引晶，缓慢冷却至0‑5°C，并搅拌1h。过滤晶体，并以40mL丙醇（0‑5°C）洗涤。真空干燥，可得20.8克白色晶体（收率：实际产量/理论产量=20.8/27.06=77%），纯度（HPLC:>99%。

报道三、

在氮气保护下，Ph3P（32.8g，125mmol，1.25eq）、吗啉乙醇（13.1g，100mmol，1.0eq）溶于200ml二氯甲烷后，冷却至0℃，控制温度不超过5℃，在20-30min内加入DIAD（28.3g，140mmol，1.4eq）的二氯甲烷（40ml）溶液，加毕，黄色溶液继续搅拌10min。再于0~5℃下加入麦考酚酸（33.6g，105mmol，1.05eq）的二氯甲烷（50ml）溶液，加毕，于室温下搅拌4h。将反应液倒入200ml水中，搅拌5min，分液，有机相用120ml的1N盐酸溶液萃取一次，盐酸溶液接着用50ml乙酸乙酯洗一次，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，有较多白色混浊析出，依次用80ml二氯甲烷、30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡紫色油状液体。

往淡紫色油状液体中加入350ml无水乙醇，加热回流溶解，稍冷，加入2g活性炭，继续回流20min，趁热过滤，滤液置于10℃左右析晶4h，抽滤，40ml无水乙醇洗，得白色粉末，吗替麦考酚酯30.4g，收率70%。

报道四、

(1)将100g麦考酚酸加入500ml甲苯和二甲苯混合比例为1∶1混合溶剂中，升温至100℃搅拌溶解，制得麦考酚酸混合溶液，

(2)将100ml2-吗啉代乙醇溶解于200ml甲苯和二甲苯混合物比例为1∶1的混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；

其中反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯分别为100g、100ml、400ml、400ml，反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯的比例为1∶1∶4∶4(w∶v∶v∶v)；

(3)步骤(2)所述的反应原液升温至134℃保温酯化60h，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液；

(4)浓缩步骤(3)所述反应液至约300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；

(5)过滤步骤(4)所述炭脱液，加入1％氨水100ml搅拌洗涤3min，静置30min分水，有机层为一次氨洗液并用1％氨水100ml再次搅拌洗涤30min，静置30min分水，有机层为二次氨洗液。二次氨洗液用纯化水100ml洗涤30min，静置30min后分水，保留水洗液；

(6)将步骤(5)所述水洗液浓缩至350ml，并降温至10℃搅拌结晶8h，结晶湿粉再用无水乙醇100ml洗涤，湿粉真空烘干，得产物吗替麦考酚酯成品。

参考文献

[1][中国发明]CN202011475883.3一种吗替麦考酚酯的制备工艺

[2][中国发明,中国发明授权]CN201310228373.X一种制备吗替麦考酚酯的方法

[3][中国发明]CN201710315619.5一种吗替麦考酚酯的制备方法

[4][中国发明,中国发明授权]CN201710144526.0一种吗替麦考酚酯制备方法