2-氰基哌啶二盐酸盐的游离碱应用

概述^[1]

2-氰基哌啶二盐酸盐是2-氰基哌啶的盐酸盐形式。可由2-氰基哌啶与氯化氢制备得到。

游离碱制备^[1]

向3-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.95mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物加入CF₃COOH(2mL)，并且将产生的混合物在室温下搅拌1h。在真空下将该混合物浓缩以提供粗产物。

游离碱应用^[1]

CN105189456报道了2-氰基哌啶用于制备1-丙烯酰基-4-(4’,6-二氯-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-羰基)哌嗪-2-甲腈。如下图所示：

制备方法如下：

一、4-(4’,6-二氯-4-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-羰基)哌嗪-2-甲腈

在0℃下，向4’,6-二氯-4-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-羧酸(309mg,1.04mmol)、EDCI(272mg,1.43mmol)、HOBt(195mg,1.43mmol)、Et 3 N(288mg,2.85mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物加入哌嗪-2-甲腈，并且将产生的混合物在室温下搅拌8h。混合物在二氯甲烷和水中分层。有机层用盐水洗涤，用MgSO 4 干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过快速硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化，以提供期望的产物(225mg,61％收率)。ESI-MS m/z:444.3[M+H]⁺。

二、1-丙烯酰基-4-(4’,6-二氯-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-羰基)哌嗪-2-甲腈(VI-37)

由4-(4’,6-二氯-4-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-羰基)哌嗪-2-甲腈以2个步骤制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.24(s,1H),7.44-7.33(m,5H), 7.20(s,1H),6.57-6.45(m,2H),6.79(s,1H),5.94-5.91(m,1H),5.75(s,1H),4.62-4.61(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.06(s,1H),3.61(s,1H),3.36-3.33(m,1H),3.16-3.10(m,1H)。ESI-MS m/z:428.4[M+H]+。

1-丙烯酰基-4-(4’,6-二氯-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-羰基)哌嗪-2-甲腈是一种K-RasG12C抑制剂。K-Ras G12C是K-Ras基因的经常性突变(甘氨酸-12至半胱氨酸)。该突变已经发现于约13％的癌症事件、约43％的肺癌事件和几乎100％的MYH相关性息肉病(家族结肠癌综合症)。然而使用小分子靶向该基因是项挑战。1-丙烯酰基-4-(4’,6-二氯-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-羰基)哌嗪-2-甲腈是一种能够调节G12C突变体K-Ras、H-Ras和/或N-Ras蛋白的化合物。该化合物充当能够与K-Ras、H-Ras、或N-Ras G12C突变体蛋白的12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电体。

主要参考资料

[1] (CN105189456) KRAS G12C的共价抑制剂