曲匹布通的适应症

背景及概述^[1]

曲匹布通又名胆灵、胆胰宁、舒胆通、三醚丁酮酸、三乙丁酮、三乙氧苯酰丙酸。该物质为白色或微黄色结晶性粉末，易容于氯仿，溶于甲醇，几乎不溶解于水。研究表明，本品能够促进胆汁或胰液的分泌，因而有利于改善食欲，消除腹胀，主要用于胆石症、胆囊炎、胆道运动障碍，胆囊术后综合征及慢性胰腺炎等，具有明显的解痉止痛作用，且不具阿托品、山莨菪碱类的口干、发热和心悸，以及吗啡类所致的胆压升高等副作用。曲匹布通的合成方法，文献报道很少且比较单一。现有技术合成曲匹布通的反应时间较长，并且产率也不理想。发表于杂志《化工中间体》的合成改进”一文中，所提及的方法合成路线冗长，产率也不是很理想。

药理学^[2]

曲匹布通为非抗胆碱作用的胆道平滑肌松弛剂，具有促进胆汁分泌及较强的解痉、镇痛作用。口服后迅速自胃肠道吸收，主要分布于肠、肝、肾、胆囊、胰腺。在肝脏代谢，主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物及脱烷基酚。其血浆半衰期为1.5～2小时。

适应证^[2]

适用于胆石症、胆囊炎、胆道运动障碍、胆囊术后综合征及慢性胰腺炎等。

禁忌证^[2]

有本药过敏史者，严重肝、肾功能不全者，孕妇禁用。

不良反应^[2]

(1)消化系统：偶见恶心、呕吐、食欲缺乏、唾液分泌过多、胃部不适、腹胀、腹泻和便秘等症状。

(2)过敏：偶见皮疹、瘙痒等。

(3)其他：偶见眩晕、头重感、倦怠。

注意事项^[2]

下列患者慎用：完全性胆道梗阻者。急性胰腺炎患者。

药物相互作用^[2]

尚不明确。

用法用量^[2]

成人：口服，一次40mg，一日3次，餐后服用。疗程为2～4周。

制剂规格^[2]

曲匹布通片：40mg。

制备^[1]

由1，2，4-苯三酚为原料，乙醇做溶剂，在氢氧化钾存在下与溴乙烷反应直接合成1，2，4-三乙氧基苯，再利用1，2，4-三乙氧基苯与丁二醋酐，二氯甲烷做溶剂，无水三氯化铝做催化剂的条件下合成曲匹布通。其步骤为：

步骤1）、取1，2，4-苯三酚与溴乙烷的投料摩尔比为溴乙烷：1，2，4-苯三酚=1～5置于容器中，再在容器中加入适量的乙醇做溶剂，保证1，2，4-苯三酚的浓度为1.0～3.0mol/L，装上回流冷凝管和电动搅拌器，在催化剂作用下于水浴中加热至40～100℃，搅拌反应1～4h，冷却，加水搅拌至pH=7.0，静置，抽滤，水洗至中性，真空干燥则得产品1，2，4-三乙氧基苯；

步骤2）、将得到的1，2，4-三乙氧基苯产品称重置于干燥的反应釜中，加入丁二酸酐且1，2，4-三乙氧基苯与丁二酸酐的投料摩尔比为丁二酸酐：1，2，4-三乙氧基苯=1～4，二氯甲烷做溶剂，保证1，2，4-三乙氧基苯的浓度为1.0～5.0mol/L，于搅拌回流下加入无水三氯化铝做为催化剂，然后搅拌回流3h，将反应物到人冰水中，搅拌，静置，分出有机层，得到土黄色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30%的碳酸钠溶液至pH=7.0，加热沸腾30min，过滤，热水洗，热水中加入活性炭适量，过滤，冷却至60℃，用盐酸调节pH=2.0～3.0，冰水冷却，过滤，水洗，干燥，得到曲匹布通成品。

含量测定^[3]

建立RP-HPLC法测定曲匹布通及其有关物质含量。方法：选用DiamondC18柱（250mm×4.6mm，5μm），甲醇-磷酸二氢钾缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g加水至1000mL，用磷酸调pH至3.0）（60∶40）为流动相，检测波长271nm，流速：1.0mL·min-1，柱温：30℃。曲匹布通在0.08296-0.4148μg·mL-1范围内，线性关系良好，回归方程Y=1869121X-3796，r=0.9999。平均回收率为99.8%（n=6）。本法准确、灵敏、简便。

主要参考资料

[1] CN201610994839.0一种合成曲匹布通的新方法

[2] 江苏省基本药物增补药物处方集

[3] HPLC法测定曲匹布通含量及有关物质