拉喹莫德中间体的制备方法

背景及概述^[1]

拉喹莫德是Teva公司研发的，只需每日口服一次的新的免疫调节剂。它用于活动性复发好转型多发性硬化症的治疗。拉喹莫德与现有药物相比具有明显的优势，具有抗炎作用和神经保护作用。拉喹莫德中间体可用于制备拉喹莫德。

制备^[1]

拉喹莫德中间体的制备如下：

1）2-氯-6-甲氨基苯甲酸甲酯的制备

30g（1.3mol）钠搅拌下慢慢地加入到400mL甲醇中。无气体放出后，将2-氨基-6-氯苯甲酸甲酯45g（261mmol）加入到上述所得悬浮液中。这个混合物加入到装有多聚甲醛11克（392mmol）与315mL甲醇的反应瓶中，所得混合液室温搅拌5小时。将硼氢化钠9.9g（261mmol）加入到该混合物中，回流反应3小时。冷却后的混合物，用1M的氢氧化钾水解，然后用2M盐酸中和至pH值为3，沉淀过滤，得2-氯-6-甲氨基苯甲酸甲酯，m.p.177-178℃。

2）6-（N-乙氧羰基乙酰基-N-甲基）氨基-2-氯苯甲酸甲酯（中间体Ⅱ）的制备

18.5g（100mmol）2-氯-6-甲氨基苯甲酸甲酯和14mL（100mmol）三乙胺于100mL二氯甲烷中溶解，搅拌放冷，向其中加入16.6g（110mmol）氯甲酰乙酸乙酯。反应混合物室温搅拌8hr，所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤滤饼。100mL水加入滤液中，搅拌。静置1hr后分离有机相，浓缩溶剂至干得6-（N-乙氧羰基乙酰基-N-甲基）氨基-2-氯苯甲酸甲酯，可直接用于下步反应。

3）1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸乙酯钠盐（Ⅲb）的制备

16.5g（53mmol）6-（N-乙氧羰基乙酰基-N-甲基）氨基-2-氯苯甲酸甲酯加入6.3g（158mmol）氢氧化钠于263mL水的溶液，20℃搅拌5hr，钠盐沉淀过滤，冷水洗涤，乙醇重结晶得10.5g1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸乙酯钠盐，收率66%。

4）拉喹莫德中间体的制备

36.6g1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（120mmol）钾盐于240mL水中，用乙酸酸化至pH值为3，混合物20℃搅拌1hr。沉淀过滤，水洗，干燥。得30.4g1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸甲酯，m.p.150.5-153℃。收率94.8%。1H-NMR(CDCl3)：15.0(s，1H)，7.5(t，1H)，7.3(m，2H)，4.1(s，3H)，3.7(s，3H)。

主要参考资料

[1] CN201210310884.1一种制备喹啉衍生物的方法