3-氰基-4-甲基吡啶的合成

介绍

3-氰基-4-甲基吡啶的分子式为C₇H₆N₂，外观为黄色油状液体。

图一 3-氰基-4-甲基吡啶

合成

将二氯化钯（50mg，0.3mmol）加入到2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶（5.0g，27mmol）和乙酸钠（4.5g，55mmol）的甲醇（100mL）脱气溶液中。所得混合物在室温下在氢气（1atm）下搅拌14小时。过滤沉淀物，用甲醇（3×20mL）洗涤。减压蒸发合并的滤液，向残余物中加入氯仿（50mL）。氯仿溶液通过硅胶薄垫过滤，用额外的氯仿洗涤。将滤液蒸发至干，得到112（2.9g，93%）黄色油状物。1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）δ8.77（s，1H），8.63（s，J=6.0 Hz，1H）。进一步使用3-氰基-4-甲基吡啶（112），无需额外纯化[1]。

图二 3-氰基-4-甲基吡啶的合成

将3-溴-4-甲基吡啶（9 g，0.052 mol）、Zn（CN）2（3.7 g，0.031 mol）、Pd2（dba）3（2.4 g，2.6 mmol）、dppf（2.9 g，5.2 mmol）和Zn（0.34 g，0.052mol）在二甲基甲酰胺（100 mL）中的混合物在氮气气氛下于100°C下填充16小时。过滤混合物，真空浓缩滤液。残余物通过SiO2快速色谱纯化，得到所需产物3-氰基-4-甲基吡啶（5g，82%）。LCMS:119.1（M+1）[2]。

图三 3-氰基-4-甲基吡啶的合成2

向溶解在四氢呋喃（THF）（25ml）中的2,6-二溴-3-氰基-4-甲基吡啶（1g；3.6mmol）中加入100ml 30%的NH4OH溶液，其中含有5g粉末形式的Zn，并将悬浮液回流加热5小时。在该时间段结束时，将反应混合物冷却至室温，然后过滤以去除未反应的过量锌，并用三份各50ml的CHCI3提取。氯仿提取物在无水Na2SO4上干燥并蒸发，得到350mg 粗产物，通过在含有35g Kieselgel 60的硅胶柱上色谱法纯化，使用1/100（w/w）的产物：硅胶比，用CHCVAcOEt 6/4（v/v）的混合物洗脱。在前400ml流动相中收集第一个也是唯一一个熔融产物，得到3-氰基-4-甲基吡啶（330mg；3mmol，产率80%；熔点45-46℃）[3]。

图四 3-氰基-4-甲基吡啶的合成3

参考文献

[1]CUSHMAN S M ,KISELEV A E ,MORRELL E A .AZAINDENOISOQUINOLINE TOPOISOMERASE I INHIBITORS[P].US201213548579,2014-01-16.

[2]DUNCAN ,Kenneth,W., et al.PRMT5 INHIBITORS AND USES THEREOF[P].US2015037759,2017-01-19.

[3]RIENZO D ,Barbara,MAI , et al.SOLUBLE FORMS OF INCLUSION COMPLEXES OF HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS AND CYCLODEXTRINS, THEIR PREPARATION PROCESSES AND USES IN THE PHARMACEUTICAL FIELD[P].EP08720210,2013-10-16.