阿达格拉西布的发展历程与制备方法

阿达格拉西布，英文名为Adagrasib，商品名Krazati，是一款由Mirati Therapeutics公司研发、再鼎医药负责中国区开发的口服高选择性KRAS G12C抑制剂，主要用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。KRAS G12C突变在多种癌症中常见，传统上被认为是“不可成药”的靶点，但阿达格拉西布通过共价结合突变蛋白，抑制其活性，从而阻止癌细胞生长。阿达格拉西布通过不可逆地共价结合KRAS G12C突变蛋白，将其锁定在失活状态，从而阻断下游致癌信号通路，其特点是具有约23小时的较长半衰期和良好的血脑屏障穿透能力。[1]

图1 阿达格拉西布的化学结构式

发展历程

阿达格拉西布由美国Mirati Therapeutics公司研发。2021年6月1日，中国再鼎医药与Mirati Therapeutics达成合作协议，获得在中国开发和独家商业化阿达格拉西布的权利。2021年6月24日，美国食品药品监督管理局授予阿达格拉西布突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。阿达格拉西布的关键注册研究为多队列I/II期KRYSTAL-1研究。2022年2月16日，阿达格拉西布的新药申请被美国FDA接受，用于治疗至少接受过一种全身疗法的KRAS G12C突变NSCLC患者。2022年5月26日，Mirati公司公布了KRYSTAL-1临床试验第2期队列的积极结果。2022年12月12日，美国FDA加速批准阿达格拉西布用于治疗经FDA批准试验确定患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者。2024年6月21日，美国FDA再次通过加速审批程序批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌成年患者。[1]

制备方法

阿达格拉西布是一种口服小分子KRAS G12C抑制剂。在阿达格拉西布的合成过程中，中间体的设计和合成至关重要，这些中间体不仅影响最终产品的产率和纯度，还直接关系到生产成本和生产效率。其中，(S)-2-哌嗪基乙腈或其盐作为合成阿达格拉西布的关键中间体，其合成方法备受市场关注。优化该中间体的制备工艺对阿达格拉西布的最终产品产率、纯度和生产成本具有重要意义。

分布情况

阿达格拉西布的口服生物利用度约为45%，且高脂饮食不会对其吸收效果产生影响。阿达格拉西布的血浆蛋白结合率高达92%，稳态分布容积可达568L。阿达格拉西布能够穿过血脑屏障，可穿透血脑屏障进入中枢神经系统和脑脊液。这对于治疗伴有脑转移的非小细胞肺癌患者尤为重要，阿达格拉西布对颅内转移有抗瘤活性。阿达格拉西布主要经肝脏CYP3A4酶代谢，次要代谢途径为UGT1A9和AO。阿达格拉西布的药物消除半衰期约为23小时，约65%的药物通过粪便排泄，25%通过尿液排出。

法律法规

美国食品药品监督管理局（FDA）已对阿达格拉西布（商品名：Krazati）给予加速批准。2022年12月12日，FDA加速批准阿达格拉西布用于治疗经FDA批准的检测方法确定存在KRAS G12C突变的、既往接受过至少一种全身治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。阿达格拉西布该适应症的继续批准可能取决于在验证性试验中对临床获益的验证和描述。2024年6月21日，FDA加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗（cetuximab），用于治疗经FDA批准的检测方法确定存在KRAS G12C突变的、既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成年患者。

参考文献

[1] 赵健蓉,陈济.阿达格拉西布的临床药理学研究进展[J].中南药学, 2025(9).