培美曲赛二钠七水合物的合成方法

培美曲赛二钠七水合物‌是抗肿瘤药培美曲塞二钠的七水合物形式，外观为白色至灰白色固体，在甲醇中微溶。‌‌

药物信息

培美曲塞二钠是一种叶酸拮抗剂类抗肿瘤药物，通过抑制胸苷酸合成酶等关键酶，干扰肿瘤细胞DNA合成，临床上主要用于联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤，也用于非小细胞肺癌等治疗。‌‌七水合物就是培美曲塞二钠带着7个结晶水的形态，在药用原料和制剂中常以这种形式存在，比如注射用培美曲塞二钠的化学名称就是谷氨酸二钠盐七水合物。‌‌

合成方法

1 七水合培美曲塞二钠的制备 将实施例6中制得的培美曲塞二乙酯（17 g）加入1N氢氧化钠溶液（1 19 ml）中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸将反应混合物的pH值调节至7至9之间。将反应混合物加热至40 °C。向反应混合物中加入丙酮（425 ml），并在40至45 °C下搅拌10分钟。将反应混合物进一步冷却至室温，并保持1小时。将所得固体过滤，用丙酮洗涤后干燥，得到七水合培美曲塞二钠。通过高效液相色谱法（HPLC）将培美曲赛二钠七水合物‌与标准样品进行比对。18.5 克，（HPLC 纯度 99.09%）。[1]

2培美曲塞二钠七水合物的制备 将2-(4-羟基-6-氨基吡咯[2,3. -d)嘧啶-3-基)乙基苯甲酸（20克，0.067摩尔）、二甲基甲酰胺（100毫升）和三乙胺（23.04克，0.228摩尔）。将反应混合物在 30–35 °C 下搅拌 5 分钟。向反应混合物中加入三(对硝基苯基)磷酸酯（34 克，0.0736 摩尔）。将反应混合物在 30–35 °C 下搅拌 1 小时。向反应混合物中加入三(对硝基苯基)磷酸酯（15.4 克，0.0334 摩尔）。将反应混合物在 30 至 35 °C 下保持 1 小时。在另一烧瓶（B）中，将二乙基-L-谷氨酸盐酸盐（17.4 克，0.0726 摩尔）溶解于二甲基甲酰胺（30 毫升）和三乙胺（7.92 克，0.078 摩尔）中。反应混合物搅拌 5 分钟后过滤。将滤液加入烧瓶（A）中的反应混合物中，在40至45 °C下搅拌1.1小时。将反应混合物冷却至20 °C，用20至25 °C的蒸馏水（600 ml）淬灭，用二氯甲烷（3×150 ml）萃取。收集二氯甲烷层，用5%碳酸钠溶液（3×300毫升）洗涤。分离二氯甲烷层，用蒸馏水（300毫升）洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。向浓缩后的反应混合物中加入丙酮（400毫升），在30至35 °C下搅拌1小时。过滤得固体，用丙酮（2×50 ml）洗涤，得到粗培美曲赛二钠七水合物‌（HPLC纯度98.12%）。收率20克。

参考文献

[1] Neon Laboratories Ltd. (2012). Process for preparation of highly pure dialkyl pemetrexed (WO2012017443 A1). World Intellectual Property Organization