地诺前列素氨丁三醇的制备方法

前列腺素(prostaglandin,PG)是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。由于天然的前列腺素多存在于动物的精囊中,由于含量低,提取困难,稳定性差，于是人们相继全合成了一系列前列腺素物质或类似物,以满足临床需求。其中地诺前列素氨丁三醇是人工合成的前列腺素化合物之一，在畜牧业具有广泛的使用前景。

然而目前地诺前列素氨丁三醇的合成通用的是以下两种合成路线，一种是先合成带有任意一条侧链的五元环结构,再通过1,4-加成引入另一侧链，,这种合成方法收率高,但是需要用到贵金属催化剂,贵金属催化剂不但价格昂贵，不易回收，且容易对环境造成污染,限制了在工业领域的使用,另一种是三组分偶联法,即“一锅法”同时引入α和ω位两个侧链,这种合成方法虽然路线简短、原料廉价易得,成本优势明显,但是这个方法关键步骤副反应多,收率低,反应时间难以掌控,中间体化学稳定以及收率都有待进一步研究,亦不适合于工业化生产。

制备方法

步骤一、在有机溶剂中,加入原料(-)-Corey内酯二醇(式1)、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到含有内酯醛(式2)的反应液;

步骤二、向上述反应液中加入饱和硫代硫酸钠搅拌分层,分出水层,往水相中分批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液,并搅拌,然后用第一萃取液进行萃取得到有机相,对有机相进行干燥、过滤、蒸干、柱层析得到烯烃(式3)的油状物;

步骤三、将上述烯烃油状物混合于甲苯溶液内,然后通过还原剂对其双羰基进行还原得到醇类(式5)的油状物:

步骤四、将式(5)的油状物滴加到上侧链混合溶液中,滴加后搅拌并用水进行淬灭反应,然后用第二萃取液进行萃取,得到有机相,有机相再用第三萃取液进行萃取,合并水相，并调节水相pH值,之后用第四萃取液萃取取其有机相,干燥,过滤得到滤饼,用乙酸乙酯洗涤得到滤液,对滤液进行浓缩,柱层析得到前列腺素F2α(式6)的油状物:;

步骤五、将上述前列腺素F2α(式6)的油状物与乙腈混合后回流至溶,并搅拌过滤得到滤液,往滤液中加入氨基丁三醇溶液,冷却过滤得到晶体,晶体用乙腈洗涤后,真空干燥至恒重,得到地诺前列素氨丁三醇(式7)，收率在90%左右[1]。

参考文献

[1] 宁波第二激素厂. 氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法:CN201611236550.9[P]. 2019-04-12.