3-羟基苯甲醇的合成进展

间羟基苯甲醇又名3-羟基苯甲醇，是一种有价值的医药中间体，其中，间羟基苯甲醛和间羟基苯甲酸已有生产和研究报道，而3-羟基苯甲醇的合成尚未见报道。由于受生产方法的限制，成本高，产量少，应用也受到限制，国内外市场均较紧缺，价格不断上涨， 因此开发研究该产品具有高收率、高选择性、经济合理，并对促进我国精细化工的发展具有重要的意义。

合成进展

1、以间羟基苯甲醛为原料的合成方法

采用Pt、Pd、Ni为催化剂，在高温、高压下催化加氢还原生成间羟基苯甲醇。也可使用硼氢化钠(NaBH4)，氢化铝锂(LiAlH4)，硼氢化锌等金属氢化物，二氯化锡加上镁，钠汞合金，醇铝等催化剂还原。操作实例:将间羟基苯甲醛溶于甲醇中，冷却至10℃,搅拌下滴加过量的NaBH4，滴加速度应保持温度在10℃~15℃，加毕，反应体系中过量的NaBH4用水水解得3-羟基苯甲醇。催化加氢还原副反应少，产品质量好，产率高，但需优良的Pt、Pd、Ni催化剂和氢气(H2)来源，而且加氢反应还需很高的温度和压力，在实际操作中引起了许多问题。用过量的NaBH4还原，在温和的条件下可以简便地合成目标化合物。但是以上这些方法的缺点都因间羟基苯甲醛作为原料，成本较高还是受到了应用的限制。

2、以间羟基苯甲酸为原料的合成方法

1.1用氢化铝锂、硼氢化钠等金属氢化物还原

酸还原为醇的方法有很多种，但工艺条件要求高，不能适用于大规模生产，而把酸先做成酯，再由酯还原为醇就相对简单。采用此法把间羟基苯甲酸先做成酯，再由酯还原为3-羟基苯甲醇的方法操作比较简单，总收率相对高，且后处理简单，无环境污染，提供了一条较为简便的合成方法。但是用LiAIH4作还原剂，成本较高，条件苛刻。用硼氢化钠和碘体系作还原剂收率还是不高，而且使用和保存硼氢化钠都不太方便。因而该方法还是失去了工业应用价值。

1.2电解还原法

据Takenaka等人在US4684449中报道：在一个多级电解池中，通过不断加入间羟基苯甲酸和10.20％硫酸溶液可以不断地得到电解产品间羟基苯甲醇，反应温度为30～60℃，产率可达85.0％，电流效率可达66％。实例：在一个以石墨为阴极，铂条作阳极的隔膜电解槽中加入10％硫酸200ml，保持温度300℃，通入6A的直流电，25g(0.18mol)间羟基苯甲酸以6g/h的比率加入电解槽，在4.2h内加完所有的间羟基苯甲酸，再继续电解0.8h。然后在温度20-30℃的电解液中加入15.6g氢氧化钠调节溶液的pH为5，此外，加入氯化钠溶解达到饱和，再用醋酸盐萃取。用高效液相色谱(HPLC)分析醋酸盐层包含92.4％的间羟基苯甲醇，水层以间羟基苯甲酸为主还包含0.7％的间羟基苯甲醇。醋酸盐层减压蒸馏，得间羟基苯甲醇晶体21.1g，纯度98.1％，产率92.1％。

此法尽管间羟基苯甲酸原料成本低，电化学法的转化率、产率及电流效率均较高。但对于实际应用来说，由于反应结束后pH值要求在中性，需加入碱将酸性调至中性，如此，反复操作，造成了间羟基苯甲酸的溶解度降低，其它盐类如(硫酸钾，硫酸钠等)达到饱和或过饱和而从溶液中析出，在电解过程中沉到电极表面，阻碍了反应的进行，使电解产率迅速降低。同时虽然氢在金属电极上的超电势很高，但也不可避免的有氢气的放出，导致了电流效率不很高，因此3-羟基苯甲醇的电化学法生产有一定的难度，采用此法产量小，远远满足不了市场需求，工业化应用前景不大。

3、以间甲酚为原料的合成方法

3.1由间甲酚发酵产生3-羟基苯甲醇，经精馏制得3-羟基苯甲醇

通常情况下，发酵反应是便宜的方法，但酶较费钱，反应速度缓慢，得到的产物浓度低，同时产物的分离也是麻烦而且费钱。

3.2由间甲酚经光气化、光催化氯化、再酯化和醇解制得3-羟基苯甲醇

第一步间甲酚与光气作用而得氯甲酸间甲苯酯；第二步氯甲酸问甲苯酯侧链氯化制得氯甲酸间氯甲苯酯；第三步由氯甲酸间氯甲苯酯可以简便地得到间羟基苯甲醇。该方法特点在于间甲酚是煤炭和石油裂解所得的一种化工原料，随着煤加工工业的发展，间甲酚产量越来越大，来源方便，价格低廉，且此原料路线无需昂贵的NaBH4、LiAlH4等金属氢化物作催化剂，同时这条工艺路线反应温度较低，方便设备设计和加工。

但此法在光化反应步骤中，光气需过量，因光气不足会生成碳酸酯，该副产物沸点高，在蒸馏时难以分离，影响下一步氯化反应的产率，同时这种化学合成方法三废排放比较严重，尤其采用无色的有窒息性高毒性的光气，在实际生产过程将对环境产生严重的污染，甚至造成人身安全事故。在氯化反应步骤中，由于苯环上侧链的氯化是一个竞争的连续取代过程，主要产物有一卤代物、二卤代物及少量的三卤代物，一般二卤代物的水解产物是醛，而一卤代物和三卤代物的水解产物是醇和酸。因此在氯化反应中，要严格控制好氯气的通入量。氯气过量，则生成一定量的二氯化物，水解会生成醛，即影响产品纯度又影响产率。这一条合成3-羟基苯甲醇的路线关键是要控制一卤代物的选择性，使反应停止在一卤取代上。因此，用此法生产条件苛刻，不易控制，后处理工序较麻烦，故没有形成大规模生产[1]。

参考文献

[1] 许青青. 间羟基苯甲醇的合成研究[D]. 杭州:浙江大学,2005.