4-氟-3-羟基苯甲酸的制备与醚化反应

4-氟-3-羟基苯甲酸是一种苯甲酸衍生物，常温常压下为白色至浅棕色固体，具有显著的酸性和优异的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于醇类有机溶剂。4-氟-3-羟基苯甲酸可由3-溴-4-氟苯甲酸在强碱性条件下通过水解反应制备得到，该物质主要用作有机合成基础化学试剂，可用于氟代苯甲酸类生物活性分子的制备。

制备方法

在配备磁力搅拌子的耐压反应管或圆底烧瓶中，依次加入起始原料3-溴-4-氟苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化铜以及水，将反应体系密封后置于油浴中，先在室温下搅拌30分钟使固体充分溶解并混合均匀，随后升温至100 °C并剧烈搅拌反应8小时；反应结束后将体系自然冷却至室温，用稀盐酸或硫酸酸化至pH 2–3使产物析出，通过抽滤收集固体或用乙酸乙酯等有机溶剂萃取，粗产物经重结晶或硅胶柱层析纯化，即得目标产物4-氟-3-羟基苯甲酸。[1]

醚化反应

4-氟-3-羟基苯甲酸结构中的羧酸和酚羟基单元都有一定的酸性，可在碱性条件下对烷基卤代物等进行亲核取代反应，通过适当的条件控制用于酯或者醚类衍生物的合成。

图1 4-氟-3-羟基苯甲酸的醚化反应

在氮气保护下，于室温下将2-溴丙烷（26 mmol）逐滴加入至4-氟-3-羟基苯甲酸（6.4 mmol）和K₂CO₃（2.7 g, 19 mmol）在无水DMF（13 mL）中的搅拌悬浮液中，于60 °C搅拌反应24小时，冷却至室温，用10 mL水淬灭，蒸干；将所得残余物与KOH（0.72 g, 13 mmol）在MeOH（4.0 mL）中于35 °C反应2小时，冷却至室温，蒸干，加入水（10 mL），加入3 M HCl水溶液酸化至pH = 1，用Et₂O（5.0 mL × 3）萃取有机层，合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤不溶物，滤液蒸干，得到4-氟-3-异丙氧基苯甲酸。[2]

参考文献

[1] 一种Acoramidis关键中间体及其制备方法和Acoramidis的制备方法, 中国发明专利, 专利号: CN 122233914 A.

[2] Fujii, Ikuya; et al, Site-Selective Magnesiation of Multifluorinated Arenes Catalyzed by Rhodium-Aluminum Bimetallic Complexes, ACS Catalysis (2025), 15(2), 616-622.