非苏拉赞的合成方法

简介

非苏拉赞(fexuprazan)，分子量为410.41。其Ⅲ期临床数据在2020年消化疾病周(DDW)上由韩国大熊(Daewoong)制药公司首次公布，研究显示，fexuprazan为新型胃食管反流病药物，患者在使用后的第8周出现99%的胃黏膜愈合率，且耐受性好。同时，非苏拉赞被证实具有显著抑制胃酸分泌的疗效，在缓解烧心以及其他非特异性症状上优于埃索美拉唑，而且缓解作用在夜间也持续存在。该药是一种新型的钾离子竞争性阻滞剂，其制备方法是重要的研究课题之一[1]。

非苏拉赞的性状

合成方法

方法一：将碳酸银（8.0 mmol）加入吡咯二羧酸（20 mmol）的DMF（200 mL）溶液中。在80°C下搅拌反应混合物，并通过TLC进行监测。将反应混合物冷却至室温。通过硅藻土过滤混合物，去除不溶性固体。真空浓缩滤液。将残余物溶解在四氢呋喃（200 mL）中，并加入硼烷-二甲基硫醚络合物的THF（2.2 M，18.2 mL，40 mmol）溶液。在70°C下搅拌反应混合物，并通过TLC进行监测。将反应混合物冷却至室温。用甲醇淬灭混合物。再搅拌10分钟。真空浓缩。在室温下，将硅藻土（7.0 g）和氯铬酸吡啶鎓（60 mmol）加入残余反应物二氯甲烷（200 mL）溶液中。在室温下搅拌反应混合物，并通过TLC进行监测。过滤反应混合物以去除不溶性固体。真空浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯和正己烷的1:4混合物作为洗脱剂得到标题化合物非苏拉赞[2]。

方法二：向N-溴代丁二酰亚胺（25 mmol）和三苯基膦（31.3 mmol）在1,4-二恶烷（250 mL）中的溶液中加入乙炔二羧酸酯（30 mmol）。在室温下搅拌反应混合物1小时。加热回流（在油浴中）过夜。将反应混合物冷却至室温。真空浓缩。通过短硅胶柱从粗材料中去除三苯基氧化膦（Ph3PO）。向反应物粗产物在N，N-二甲基甲酰胺（DMF，250 mL）中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺（50 mmol）。在50°C（油浴中）搅拌反应混合物，并通过TLC进行监测。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入500毫升的水。在室温下搅拌混合物。过滤收集，用正己烷洗涤。真空干燥得到标题化合物非苏拉赞[2]。

参考文献

[1] 王婷,文,刘洋,等. 盐酸非苏拉赞合成路线图解 [J]. 中国药物化学杂志, 2023, 33 (3) 229-232. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.03.007.

[2] Kim, Tae Lyn; et al. Total Synthesis of Fexuprazan. Organic Letters (2026), 28(14), 4421-4426.