替卡西林单钠盐单水合物的制备方法

背景及概述^[1]

替卡西林钠是英国Beecham公司所创制的半合成青霉素。合成替卡西林钠首先需要合成出替卡西林单钠单水化合物，然后通过冻干法或溶媒法生产替卡西林钠，提供一种生产简单，产率高的替卡西林钠单水化合物的制备方法，是替卡西林钠合成的关键。

制备方法^[1]

合成替卡西林单钠单水化合物的基本原理如下：

3-噻吩丙二酸酯与二氯亚砜反应，一方面要求该反应形成单酰氯，另一方 面形成分子内保护，除去溶剂减少反应过程中形成的过氧化物，实现安全生产 是该步骤的技术关键。加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)的水溶液时，反应物始 终保持pH成为缓冲状态，控制反应温度和调节加酸的速度，保证反应液中的 替卡西林侧链上的酯变成酸，并且不脱羧。溶液中的替卡西林首先转变成替卡西林单钠单水化合物时，转钠试剂选择 一种长链的弱酸强碱盐，这样反应条件温和，β-内酰胺环得到保护，并且侧链 减少了脱羧反应，从而减少了副产物的产生。

1)向异丙醚中加入3-噻吩丙二酸二乙酯，将混合液升温后再加入催化剂 和二氯亚砜，定温反应后将反应液降温并减压浓缩，直至除去所有的过氧化物， 最后将所得的溶液压入高位罐于0℃保存备用。

2)配制异辛酸钠/丙酮溶液，将配制好的溶液压入高位罐保存备用。

3)将6-氨基青霉烷酸溶于蒸馏水中，将其降温后，加入氢氧化钠使6-氨 基青霉烷酸溶解，调节pH值后，再依次加入碳酸氢钠、丙酮及步骤1)所制 备的反应液，反应后，使溶液分相，保留水相，回收有机相，在水相中加入活 性炭和过滤材料于低温下脱色，过滤，将滤饼洗涤后，合并滤液到反应罐，加 入稀盐酸以及甲基异丁基酮，使溶液分相，保留有机相备用。

4)将步骤3)中所得的有机相加入步骤2)所配制的异辛酸钠/丙酮溶液， 调节pH值后加入晶种，养晶。

5)将步骤4)结晶后的溶液过滤，用丙酮洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼真空 干燥，即得替卡西林单钠盐单水化合物。

应用^[1]

将替卡西林单钠盐单水化合物和氢氧化钠配制成水溶液，加入活性炭于低温下脱色，无菌过滤，将滤液压滤至无菌室冻干即得替卡西林钠盐。举例：在溶解罐中将替卡西林单钠单水化合物溶成30％的溶液，加入9.3kg氢氧化钠，然后加入5kg活性炭脱色，无菌过滤，然后压滤至无菌室入冻干机冻干即得无菌替卡西林钠盐。

主要参考资料

[1] CN200410037727.3 替卡西林钠的合成方法