3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯的制备

背景及概述^[1]

3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯可用作医药合成中间体。如果吸入3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯的制备分为以下几步：

步骤1：N-（4-苄基-吗啉-3-基甲基）-2，2，2-三氟乙酰胺

向（4-苄基-吗啉-3-基）-甲胺（7.34g）的二氯甲烷（240ml）溶液中加入三乙胺（5.83ml），然后在0℃下在25分钟内滴加三氟乙酸酐（8.23g）。使反应混合物达到环境温度，搅拌18小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，干燥并蒸发，得到棕色胶状物，将其在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱，得到标题产物（5.17g），为橙色胶状物。质谱（API+）：实测值303（MH+）。C14H17F3N2O2要求302。

步骤2：2，2，2-三氟-N-吗啉-3-基甲基乙酰胺

向步骤1）产物（1.62g）的甲醇（40ml）化合物中加入钯黑（0.45g）和甲酸（10滴），将混合物在环境温度下搅拌16小时。加入另外的钯黑（0.225g）和甲酸（10滴），1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发成橙色胶状物。从二氯甲烷中再蒸发，得到标题化合物（1.4g），为粉红色固体。质谱（API+）：实测值213（MH+）。C7H11F3N2O2需要212。

步骤3：3-[（2，2，2-三氟乙醇基氨基）-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

将步骤2）化合物（1.75g），三乙胺（2.25ml）和二碳酸二叔丁酯（3.59g）的二氯甲烷（75ml）混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用2M盐酸，水和盐水洗涤，干燥并蒸发成胶状物。在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱，得到标题化合物（1.70g），为浅黄色固体。

步骤4：3-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯

将步骤3）的化合物（1.7g）和碳酸钾（3.77g）在甲醇（80ml）和水（27ml）中的混合物在环境温度下搅拌4小时，然后在50℃下再加热2小时。浓缩反应混合物以除去甲醇，用水稀释并用乙酸乙酯（x3）和二氯甲烷（x4）萃取。将合并的萃取液干燥并蒸发，得到标题产物3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯（0.97g），为黄色胶状物。质谱（API+）：实测值116（MH-tBoc）+。

主要参考资料

[1] (WO2002090355) N-AROYL CYCLIC AMINES