曲格列汀用于2型糖尿病的治疗

【概述】

曲格列汀化学名为2-［{6-［(3Ｒ)-3-氨基哌啶-1-基］-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基］-4-氟苄腈，由日本武田药品工业株式会社开发的一种有效的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。曲格列汀具有良好的安全性和耐受性，曲格列汀每周给药1次便可有效控制血糖水平，改善患者的用药依从性。用于2型糖尿病的治疗。

图1为曲格列汀

【制备方法】

1.以2-溴-5-氟甲苯为原料，用无毒的亚铁氰化钾做氰化试剂，醋酸钯催化上氰基，然后用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)做溴化剂，偶氮二异丁腈(AIBN)催化引发自由基反应，经过取代反应，上R-3-氨基哌啶后并与TFA成盐，以盐转盐方式和琥珀酸在THF中成盐形成琥珀酸曲格列汀。最终合成路线如图2所示。

图2为琥珀酸曲格列汀(1)的合成路线

2.以2-溴-5-氟甲苯(2)为起始原料，二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，升温至165℃，与氰化亚铜偶联上氰基，自由基反应形成2-溴甲基-4-氟苄腈(4)，再与3-甲基-6-氯尿嘧啶发生取代反应生成2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(5)，然后与R-3-氨基哌啶双盐酸盐、三氟乙酸(TFA)，在乙醇中形成目标产物曲格列汀的三氟乙酸盐。

3.以化合物(4)为原料，与3-甲基-6-氯尿嘧啶发生取代反应生成化合物(5)，在混合溶剂异丙醇(IPA)和水中与Ｒ-氨基哌啶双盐酸盐形成游离氨基的化合物(7)2-［6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基］-4-氟-苯腈。化合物(7)在混合溶剂四氢呋喃(THF)和IPA中与琥珀酸成盐。

4.曲格列汀琥珀酸盐的制备方法如图3所示。

图3为曲格列汀琥珀酸盐的合成路线

2-溴-5-氟甲苯(10)与氰化亚铜发生亲核取代反应，得到化合物4。化合物4在CCl4中回流状态下与NBS反应发生苄基的溴取代得到化合物5。不经进一步纯化直接与6-氯-3-甲基尿嘧啶发生取代反应得到化合物6。化合物6在EtOH中100℃下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生亲核取代反应得到曲格列汀8。

【应用】

用于2型糖尿病的治疗。

【主要参考资料】

[1]江洁滢,游莉,邓思思,邓俊丰,刘瑜,张晓.琥珀酸曲格列汀的合成[J].中国新药杂志,2015,24(16):1876-1878+1910.

[2]于净平,陈武,朱雪焱,张喜全,常晓辉,刘相奎.曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺[J].中国新药杂志,2015,24(09):1061-1064.

[3]徐声辉,郝群,周伟澄.阿格列汀及曲格列汀合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2016,47(02):230-232.