匹可硫酸钠的主要应用

背景及概述^[1]

匹可硫酸钠（Sodiumpicosulfate）化学名为4，4′（-吡啶-2-基亚甲基）双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，是由意大利DeAngeli公司开发。1980年5月该药以Laxoberon的商品名获得上市许可，目前已在意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家广泛使用，2012年7月美国FDA批准匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂上市（商品名：Prepopik）。该药临床效果好、副作用很小、安全系数高，作为日服1次的便秘药，匹可硫酸钠在治疗便秘方面与国内已上市的药物比较具有较大的优势特点，市场前景广阔[2-4]。匹可硫酸钠的合成路线文献报道较多，根据起始原料的不同，主要分为以下3种：（1）以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛进行缩合反应得4，4′-（吡啶-2-基亚甲基）双苯酚（化合物A），再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得到4，4′-（吡啶-2-基亚甲基）双苯基双硫酸酯钠盐（即匹可硫酸钠无水物，化合物B）[5-7]。（2）以2，6-二氯苯酚（溴）为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛缩合生成3，3′，5，5′-四氯（溴）-4，4′-（吡啶-2-基亚甲基）双苯酚，先进行脱氯还原，再和氯磺酸进行硫酸酯化反应；或硫酸酯化后，再利用镍铝合金进行脱氯还原得到化合物B[8-10]。（3）以2-氯（溴）苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛缩合后，得到的产物先进行脱卤素还原，再进行硫酸酯化碱中和后得到化合物B；或者是先进行硫酸酯化，再进行脱卤素还原反应[11-13]。另外，还有研究报道了以4，4′-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为起始原料，经亲核取代得到4，4′-二甲氧基二苯基（-2-吡啶）-乙腈，再水解氰基和脱甲基等的合成方法，但原料不易得、操作复杂，不适合工业化生产。。

药理作用^[2]

研究显示，此类化合物几乎都没有胃肠道反应，是由结肠菌群的水解酶水解后产生二酚类物质发挥缓泻作用，其中匹可硫酸钠呈现出良好的润肠通便的功效。匹可硫酸钠作用部位为结肠，经结肠菌群产生的酶水解后产生活性成分二酚类物质，可直接刺激肠道粘膜，促进肠道蠕动并抑制肠道中水分的吸收，显示导泻的作用。尿中的排泄物显示匹可硫酸钠在胃肠道几乎无吸收，全身作用甚微，药效与活性成分的血浆浓度无关。

应用

匹可硫酸钠临床上匹可硫酸钠主要用于治疗各种便秘症，如术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查（内窥镜）前处理、肠道内容物排除等。

用法用量

术后排便支持：成人通常每天一次口服10至15滴（0.67至1.0毫升）。

给予造影剂（硫酸钡）后促进排便：通常，成人口服施用6至15滴（0.4至1.0mL）。

手术前切除肠内容物：成人通常口服14滴（0.93mL）。

肠内容物在大肠检查（X线，内窥镜）预处理：正常成人预定检查时间前10至15小时口服20mL。剂量可根据年龄和症状进行调整。

注意事项

1.小心给药

（1）肠管狭窄和严重便秘的患者，肠蠕动可引起缺血性结肠炎或肠梗阻。

有。另外，如果发生肠梗阻，可能导致穿孔。

（2）肠憩室患者：肠道蠕动强化存在使病情恶化的风险。

（3）老年人（参照“对老年人的管理”一节）

2.重要注意事项

（1）当该药用于大肠检查的预处理时，肠道蠕动运动压力的增加导致肠压增加，导致局部缺血它可能会导致性结肠炎。另外，在结肠造口术患者中，发生肠梗阻和肠穿孔管理时可能会出现以下几点请记住。

1）检查患者的每日排便情况，并在给予该药物之前排便日或给药前有正常的排便程度确保在施用前进行管理。

2）如果给药后出现腹痛等异常在腹部检查和影像学检查（平片X线，超声

Wave，CT等）并采取适当措施。

（2）在家中使用该药进行结肠检查预处理时如果出现副作用，很难做出反应，避免单独使用。

（3）如果该药剂用于结肠试验的预处理，应该用水在几分钟内摄入。

（4）该药用于手术前消除肠内容物如有必要，一起使用灌肠剂。

副作用^[3]

对于该药，使用结果调查等副作用的频率清楚调查尚未进行。

1）肠梗阻，肠穿孔（频率未知）：结肠检查前用于肠道狭窄的患者可引起肠梗阻并导致肠穿孔，所以进行充分的观察以及胃痛等的异常，采取适当措施。

2）缺血性结肠炎（频率未知）：用于结肠检查的预处理如果使用则出现缺血性结肠炎。

制备^[1]

1)化合物A的合成

将苯酚125.0g（1.33mol）加入到1L四颈反应瓶中，搅拌加热至固体熔融，加入二氯甲烷80mL，搅拌溶解后降温至15℃，滴加2-吡啶甲醛50.0g（0.47mol），滴加过程内温不超过15℃。滴毕继续降温，保持0～5℃再慢慢滴加98％浓硫酸50.0g（0.49mol），约2h滴加完毕，0～5℃搅拌1h，15～20℃反应3h。降温至5℃，滴加10％氢氧化钠溶液至pH为7，中和过程控制温度不超过10℃，继续搅拌0.5h。pH无变化后保持20～25℃下滴加95％乙醇300mL，搅拌下析出大量固体，过滤，用蒸馏水（50mL×4）洗涤。滤饼转入反应瓶中，加入乙酸乙酯200mL，40～45℃搅拌1h，趁热过滤，用乙酸乙酯（50mL×2）洗涤，真空干燥后得类白色固体化合物A[114g，收率：88.1％，熔点（mp）：247～248℃]。据文献报道Amp：244.8～246.2℃或248～250℃，纯度：99.5％（HPLC峰面积归一化法）。

2）化合物B的合成

①粗品。取二甲基甲酰胺611mL加入到1L四颈反应瓶中，冷却至－5℃后滴加氯磺酸122.2g（1.05mol），控制温度在－5～0℃之间，滴毕，得到淡黄色的液体，冷却备用。将化合物A114.0g（0.41mol）、二甲基甲酰胺310mL、吡啶46.5g（0.59mol）依次加入2L反应釜中，搅拌固体使全部溶解，于0～5℃下慢慢滴加上述二甲基甲酰胺和氯磺酸的混合物，滴毕后保持于0～5℃反应1h。缓慢升温，控制在35～40℃反应8h，反应结束后将反应液加入到3L冰水中，控制温度为0～10℃，滴加20％氢氧化钠溶液，调pH为9～10，用二氯甲烷（500mL×2）萃取。水层继续用20％氢氧化钠溶液调pH为7～8，加入活性炭20g脱色0.5h，过滤。滤液在50～55℃下减压蒸至残留约100mL，降至室温搅拌下滴加乙醇1L，析出大量类白色固体，即化合物B粗品，真空干燥后共164.7g（收率：83.2％）。文献[9]报道收率：80.6％，纯度：99.3％（HPLC峰面积归一化法。②精制品。在1L反应瓶中，分别加入化合物B粗制品164.7g（0.34mol）、蒸馏水30mL和甲醇620mL，加热溶解后稍冷，加入活性炭17g回流脱色0.5h，热滤。滤液冷却析晶，过滤得白色结晶性粉末，保持在60～65℃真空干燥3h，得化合物B精制品[123.5g，收率：75.0％，纯度：99.8％（HPLC峰面积归一化法）]。

3）匹可硫酸钠的合成

取化合物B精制品123.5g（0.26mol）、蒸馏水185mL加入到2L反应瓶中，搅拌加热溶解，保持在55℃搅拌并滴加丙酮988mL，滴毕，降至室温搅拌析晶2h，析出大量白色固体，过滤。固体在70～75℃真空干燥3h，得到匹可硫酸钠（104.6g，收率：81.6％）。文献[4]报道收率：78.1％，纯度：99.9％（HPLC峰面积归一化法）。该合成产物IR质谱与结构特征相符，热重分析确定其含水量为3.8％～4.0％，进一步确定了所得产物为匹可硫酸钠。

主要参考资料

[1] 匹可硫酸钠的合成工艺改进

[2] CN201310370928.4匹可硫酸钠肠溶片及其制备方法

[3] 匹可硫酸钠说明书