匹可硫酸钠的制备方法

背景技术

便秘(constipation)是指大便次数减少,一般每周少于3次,伴随排便困难、粪便干结。便秘是临床上常见的症状，多长期持续存在，症状扰人，影响生活质量，病因多样，以肠道疾病最为常见。便秘不但降低患者的生活质量，还与结肠癌、乳腺疾病、早老性痴呆等疾病的发生密切相关，严重者可引起心脑血管意外，因此早期预防和合理治疗可减轻便秘带来的严重后果。

匹可硫酸钠(化学名称为:4，4’ -(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠)，也叫匹克硫酸钠，是临床上常用的缓泻剂，上市国家包括意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家。匹可硫酸钠首先是由意大利De Angeli公司开发，最后由日本帝人制药公司引进开发，并于1980年5月以Laxoberon的商品名获得上市许可。匹可硫酸钠是具有独特作用方式的特殊缓泻剂，作用机理是其三芳基甲烷基团在结肠内被细菌裂解后生成二酚，刺激大肠粘膜，引发结肠蠕动亢进，减少水分吸收，在经历个体敏感度和药物剂量相关的潜伏期之后，匹可硫酸钠可使肠内容物排空。匹可硫酸钠导泻作用温和，适用于各种便秘症、术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处置，肠管内容物排除等。

瑞士专利1152199披露了匹可硫酸钠的制备方法。4，4’ - 二羟苯基-(2_吡啶)甲烷和氯磺酸在吡啶溶剂中进行硫酸酯化反应，然后将反应液倒入水中，中和、洗涤，真空蒸干水后得到的固体用无水乙醇提取，蒸干乙醇后直接得到匹可硫酸钠含水物。

专利CH515902，ES543613, DE1904322和专利US3528986也是用相同的方法制备了无水匹可硫酸钠。

在期刊 Helvetica Chimica Acta (1968 年 51 卷第 5 期 1164〜1168 页)中提及了4，4’ - 二羟苯基-(2-吡啶)甲烷的制备是通过苯酚或2-氯(溴)苯酚或2，6- 二氯(溴)苯酚为原料，通过和2-吡啶甲醛进行缩合反应，得到的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还原得到4，4’-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷。文中提及到以苯酚或2-氯(溴)苯酚和2-吡啶甲醛缩合后均无可避免地形成副产物，该副产物与产物属于同分异构体，很难从产物中除去，因而制备得到的4，4’ - 二羟苯基-(2-吡啶)甲烷纯度不高， 影响到最后产物匹可硫酸钠的纯度。

发明内容

本发明目的是提供一种简单的制备高纯度匹可硫酸钠方法。所得到的匹可硫酸钠质量符合欧洲、美国药典所要求的质量标准。

本发明是通过下面的技术方案实现:

1、将比沙可啶加入到水中，碱性条件下加热水解。碱性条件优选氢氧化钠、氢氧化钾。比沙可啶水解反应的反应温度是20-l00°C，优选50-80°C。

2、水解溶液冷却后，加入酸中和至pH2〜5，析出固体4，4’-二羟苯基-(2_吡啶)甲烷。所述的酸为盐酸、硫酸。

3、过滤，水洗固体，得到的4，4’-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷真空干燥。

4、干燥的4，4’ - 二羟苯基-(2-吡啶)甲烷参考美国专利US3528986方法制备得到产品匹可硫酸钠。

上述工艺过程可以用以下的化学反应式表示:

具体实施方式

将81g比沙可啶加入300ml水中成混悬溶液，再加入由380ml水和39g氢氧化钠配制成碱溶液，此混合物加热到50°C时比沙可啶即可全部溶解，维持50°C搅拌反应40分钟后，冷却至室温，加入10%稀盐酸300ml，析出固体。过滤，水洗，固体80°C减压恒温干燥，得到58.8g4, 4’ - 二羟苯基-(2-吡啶)甲烷。