匹可硫酸钠的说明书

背景^[1][2]

便秘(constipation)是临床常见的复杂症状，主要是指排便次数减少、粪便量减少、粪便干结、排便费力等。便秘不是一种单一的疾病，多长期持续存在，症状扰人，影响生 活质量，病因多样，以肠道疾病最为常见。便秘不但降低患者的生活质量，还与结肠癌、早老性痴呆、乳腺疾病等疾病的发生密切相关，严重者可引起心脑血管意外，因此早期预防和合理治疗可减轻便秘带来的严重后果。

匹可硫酸钠是1964年由意大利De Angeli公司合成的一种缓泻剂。酚类缓泻剂发挥药效主要基于游离羟基，故合成此类化合物的途径是通过在羟基上加上其他基团，由此评估了大量此类化合物的药效，研究显示，此类化合物几乎都没有胃肠道反应，是由结肠菌群的水解酶水解后产生二酚类物质发挥缓泻作用，其中匹可硫酸钠呈现出良好的润肠通便的功效。

匹可硫酸钠作用部位为结肠，经结肠菌群产生的酶水解后产生活性成分二酚类物质，可直接刺激肠道粘膜，促进肠道蠕动并抑制肠道中水分的吸收，显示导泻的作用。尿中的排泄物显示匹可硫酸钠在胃肠道几乎无吸收，全身作用甚微，药效与活性成分的血浆浓度无关。

目前匹可硫酸钠的上市产品有溶液剂、片剂、颗粒剂，全部为胃溶型制剂，匹可硫酸钠对酸极不稳定，37℃下在pH1.2人工模拟胃液中24小时降解约29%，其中主要降解物为二酚类物质（欧洲药典中的杂质B），二酚类物质虽然为活性成分，但对结肠以上的胃肠道粘膜均有刺激作用，匹可硫酸钠的起效时间在服用后的6~12小时，活性成分的过早释放会产生恶心、呕吐、腹鸣、腹胀、腹痛等不良反应，因此，有必要对匹可硫酸钠的普通胃溶型制剂进行改进。

匹可硫酸钠口服后几乎不吸收，直接到达大肠，被大肠微生物硫酸酯酶分解成具有活性的双苯酚代谢物，其活性代谢产物{4，4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚}刺激大肠粘膜引起肠蠕动亢进，同时阻碍水分的吸收，引起泻下。部分活性代谢产物经肠道吸收后，从胆汁中排泄。因此，匹可硫酸钠在大肠的药效成分为{4，4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚}.

规格^[3]

片2.5mg，以下的成分 ：匹可硫酸钠水合2.5mg；辅料为乳糖水合物、纤维素、硬脂酸镁、无水硅酸、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、巴西棕榈蜡。

用法用量^[3]

对于各种便秘症，成人一般每天一次，一次2~3片。7~15岁儿童每天一次，一次2片，口服。  对于手术后、钡餐后排便促进，成人一般每天一次，一次2~3片，口服。可根据年龄、症状的不同适当增减。

应用^[1]

匹可硫酸钠导泻作用温和，适用于各种便秘症、术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处置，肠管内容物排除等。

不良反应^[3]

如果出现以下副作用应立即停止服用，并采取适当的措施。

注意事项^[3]

1. 由于老年人生理机能低下，一般情况下减量服用。

2. 孕妇或疑似怀孕妇女应在确认治疗上的有益性大于危险性之后再服用。

临床评价^[4]

经常性便秘症为主的机能性便秘症病例20例使用了YOUPIS片2.5mg2~3片后，从排便次数、粪便性状、自觉症状来看有效性为“有效”以上的有15例(75%)对进行钡餐的24例病例以促进排便为目的使用了YOUPIS片2.5mg后，经确认全体病例当日排便，临床效果为全体病例有效以上此外，美国FDA批准Ferring制药有限公司匹可硫酸钠（picosuefate sodium）、氧化镁和无水柠檬酸（Clenpiq）口服溶液用于清洁结肠，为结肠镜检查作准备。

结直肠癌在常见癌中居第3位，死亡率居癌中第2位，结肠镜检查可降低结直肠癌的发病和死亡率。此复方可饮用，具有蔓越莓味，其中匹可硫酸钠是一种刺激性泻药，氧化镁和无水柠檬酸混合物形成柠檬酸镁，二者成为双重作用泻剂，清洁结肠，为结肠镜检查作准备。此药的禁忌证是严重的肾损害、胃肠道阻塞、肠梗阻、穿孔、中毒性结肠炎和胃潴留及对其成分药过敏。用药中水合物应充分，电解质异常时要及时纠正，伍用增加惊厥危险的药物患者使用时应谨慎。最常见副作用是恶心、头痛和呕吐。

制备^[5]

匹可硫酸钠的合成路线文献报道较多，根据起始原料的不同，主要分为以下3种：

(1) 以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛进行缩合反应得4，4 -(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚(化合物A)，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得到4，4 -(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐(即匹可硫酸钠无水物，化合物B).

(2)用2，6-二氯苯酚和2-吡啶甲醛反应后，制备得到3，3'，5，5'-四氯-4，4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，和氯磺酸进行硫酸酯化后，再利用镍铝合金进行脱氯还原制备匹可硫酸钠。但是和氯磺酸进行硫酸酯化时，羟基两个邻位上都存在氯原子，由于空间位阻效应的影响，反应温度相对比较高，达到75～80℃，并且收率较低，只有40％左右的收率。同时2，6-二氯苯酚和2-吡啶甲醛反应过程中使用大量浓硫酸作为反应催化剂和溶剂，反应完成后形成极为粘稠的反应物，后处理非常困难。具体反应工艺过程用如下化学反应式表示：

(3) 以2-氯苯酚为起始原料，和2-吡啶甲醛进行缩合反应后，得到的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还原得到，4，4’-[(吡啶-2-基)甲撑]双酚。正如该专利中所述，2- 氯苯酚和2-吡啶甲醛进行缩合反应步骤得到69％的同分异构体副产物3，3'-二氯2，4'-(吡啶-2- 基亚甲基)双苯酚，很难从产物中分离。具体的工艺过程用如下，化学反应方程式表示：

主要参考资料

[1] CN201310370928.4 匹可硫酸钠肠溶片及其制备方法

[2] 孙晋瑞, 李丹, 王洪臣, 等. 匹可硫酸钠的合成工艺改进[J]. 中国药房, 2017, 28(31): 4404-4406.

[3] 匹可硫酸钠片说明书

[4] FDA批准匹可硫酸钠、氧化镁和无水柠檬酸复方口服溶液用于结肠镜检查

[5] CN105254556 一种制备匹可硫酸钠的方法