盐酸克林霉素的说明书

背景及概述^[1][2]

克林霉素是林可霉素的7位羟基被氯原子取代得到的半合成衍生物，为林可酰胺类抗生素。其抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4～8倍，吸收快而完全。适用于厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染；并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染的治疗。克林霉素疗效确切，已被多国药典收录。临床应用的克林霉素有其盐酸盐、磷酸酯和棕榈酸酯，其中盐酸克林霉素有口服剂和注射剂。

制备^[1]

盐酸克林霉素的工业化生产方法通常采用：以盐酸林可霉素为原料，与Vilsmeier试剂进行氯代反应，得到盐酸克林霉素粗品，再进行后处理，得到盐酸克林霉素成品；通常的后处理方法包括：氯代反应制得的盐酸 克林霉素粗品经水解、萃取、浓缩去除溶剂得到克林霉素游离碱，克林霉素游离碱再转变为盐酸克林霉素醇化物，脱醇，制得盐酸克林霉素成品。化学反应方程式如下：

盐酸克林霉素的合成步骤较多，工艺较复杂，采用不同工艺制备 Vilsmeier试剂以及采用不同的后处理方法都会对盐酸克林霉素成品的收 率和质量产生影响。

胡树琛等人（《中国药科大学学报》，1992,23（4），248-249页）采用 三氯氧磷和DMF制备Vilsmeier试剂，进而用于制备盐酸克林霉素，常规后处理后，产物收率86.5%，含量86.32%（气相色谱法检测），总杂质 含量小于5%，单一杂质含量均小于4.5%。该工艺的缺点是总杂质含量 高，排放大量含磷废水，污染环境。

蒋忠良等人（《科技通报》，2003年6期，491-493页）改进了制备盐 酸克林霉素的工艺，将三氯氧磷与DMF合成Vilsmeier试剂的制备过程 与氯代反应同时进行，最后步骤在丙酮水溶液中结晶析出盐酸克林霉素, 总收率达到88.6%，含量不低于83%。该工艺同样存在总杂质含量偏高、 环境污染的问题。

中国专利申请CN200710112238.3公开了一种工业化生产盐酸克林霉 素的方法，采用双三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯与酰胺反应制备 Vilsmeier试剂。该试剂的应用使得产品质量有了较大提高，HPLC纯度 ＞97.8%，摩尔收率78～87%，但杂质含量不详。本发明人重复了该专利 申请的实施例，测得杂质7-表克林霉素的含量为0.8～1.0%，仍然较高， 不能满足高端客户的需求。

中国专利申请CN200710071197.8公开了一种盐酸克林霉素乙醇化物 的制备方法，将盐酸林可霉素、氯仿、DMF、固体光气及抗氧剂混合， 在50～80℃下反应15～40小时，水解，氯仿萃取，50～75℃下浓缩有机相 除去氯仿，得到克林霉素游离碱，再加入无水乙醇进行结晶，得到盐酸 克林霉素乙醇化物，收率87～93%，杂质含量不详。

中国专利申请CN200710194916.5公开了一种盐酸克林霉素的制备 方法，氯代试剂选自POCl3、SOCl2和COCl2，采用-5～120℃的阶梯反应， 优选-5～5℃反应3小时，再在25～50℃反应3～7小时，然后在50～70℃反 应3小时，于低级醇中结晶出盐酸克林霉素醇化物，经干燥转晶得到盐 酸克林霉素。收率84%，杂质含量不详。

中国专利申请CN201010200802.9公开了一种盐酸克林霉素的制备方法，盐酸林可霉素、DMF、抗氧剂与固体光气在低卤代烷中进行氯代反应，30～50℃下反应20～50小时，最后步骤直接将克林霉素游离碱与盐酸成盐，得到盐酸克林霉素。该工艺的7-表克林霉素含量≤0.2%，但反应 时间长，固体光气用量大，本发明人重复实验测得盐酸克林霉素成品的 HPLC纯度<97%，原料盐酸林可霉素反应不完全，含量>2%。

总的看来，盐酸克林霉素现有的制备方法仍存在不足，产品纯度有待进一步提高，相关物质含量偏高，不能满足高端客户的要求。并且盐酸克林霉素是合成克林霉素磷酸酯、克林霉素棕榈酸酯的原料，改善其质量对确保用药安全非常重要。因此改进盐酸克林霉素的制备工艺很有必要。

CN201310124267.7提供一种高品质盐酸克林霉素的制备方法。

本发明提供的盐酸克林霉素的制备方法，包括以下步骤：

（1）使盐酸林可霉素与Vilsmeier试剂进行氯代反应，得到含有盐酸克林霉素粗品的反应液；

（2）将上述反应液经水解、萃取、浓缩得到克林霉素游离碱，再将所述克林霉素游离碱于90～120℃保温20～120分钟；

（3）在体积百分比浓度为90%～95%的乙醇水溶液中，所述克林霉素游离碱经成盐反应，得到盐酸克林霉素乙醇化物；

（4）将所述盐酸克林霉素乙醇化物脱醇，制得所述盐酸克林霉素。

相比现有技术，本发明盐酸克林霉素的制备方法具有显著优点，通过工艺优化，有效控制并显著减低了杂质含量，获得了高品质产品，盐酸克林霉素成品的HPLC纯度高达99.5%以上，总杂质含量<0.5%，单一杂质含量均<0.1%，尤其是7-表克林霉素含量<0.1%，4-氯克林霉素未检出。本发明的方法适合产业化生产。

药理毒理^[2]

​本品的抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4～8倍。本品对需氧革兰阳性球菌有较高抗菌活性，如葡萄球菌属（包括耐青霉素及甲氧西林敏感株）、溶血性链球菌、草绿链球菌、肺炎链球菌等。对厌氧菌亦有良好的抗菌作用，拟杆菌属、梭形杆菌属、放线菌属、消化球菌、消化链球菌等大多均对本品敏感。本品作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成,一般系抑菌剂，但在高浓度时，对某些细菌也具有杀菌作用。

药代动力学^[2]

​本品口服后不被胃酸破坏，在胃肠道内迅速吸收，空腹口服的生物利用度为90%，进食不影响其吸收。口服克林霉素150mg、300mg及600mg后的血药峰浓度(Cmax)分别约为2.5mg/L、4mg/L及8mg/L，达峰时间为0.75～2小时。本品的蛋白结合率高，为92%～94%。除脑脊液外，本品广泛分布于体液及组织中，在骨组织中亦可达较高浓度，在胆汁及尿液中可达高浓度，也能透过胎盘，进入胎儿循环。本品在肝脏代谢，部分代谢物具抗菌活性。约10%给药量以活性成分由尿排出，3.6%以活性成分由粪便排出。血消除半衰期(t1/2)成人为2.4～3.0小时，儿童为2.5～3.4小时。肾衰竭及严重肝脏损害者t1/2略有延长（3～5小时）。多次给药未见药物蓄积现象。血透及腹透不能清除克林霉素。

适应症^[2]

​本品适用于由链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌等敏感菌株所致的下述感染：中耳炎、鼻窦炎、化脓性扁桃体炎、肺炎；皮肤软组织感染；在治疗骨和关节感染、腹腔感染、盆腔感染、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、败血症等疾病时，可根据情况单用或与其他抗菌药联合应用。

不良反应^[2]

​1．胃肠道反应：包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状；严重者有腹绞痛、腹部压痛、严重腹泻(水样或脓血样)，伴发热、异常口渴和疲乏(假膜性肠炎)。腹泻、肠炎和假膜性肠炎等可出现于治疗中或停药后。

2．过敏反应：通常以轻到中度的麻疹样皮疹最为多见，其次为水疱样皮疹和荨麻疹，偶见多形红斑，剥脱性皮炎,部分表现为Stevens-Johnson综合征。

3．可出现肝功能异常、肾功能异常，偶见中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞增多等。

药物相互作用^[2]

​1．可增强吸入性麻醉药的神经肌肉阻断现象，导致骨骼肌软弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暂停），在手术中或术后同用时应注意。以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗可望有效。

2．与抗蠕动止泻药、含白陶土止泻药同用：克林霉素在疗程中，甚至在疗程后数周有引起伴严重水样腹泻的伪膜性肠炎可能。因可使结肠内毒素延迟排出，从而导致腹泻延长和加剧，故抗蠕动止泻药不宜同用。含白陶土止泻药和克林霉素同时口服，后者的吸收将显著减少，故两者不宜同时服用，须间隔一定时间（至少2小时）。

3．本品具神经肌肉阻断作用，与抗肌无力药合用时将导致后者对骨骼肌的效果减弱。为控制重症肌无力的症状，在合用的疗程中抗肌无力药的剂量应予调整。

4．氯霉素或红霉素在靶位上均可置换本品，或阻抑后者与细菌核糖体50S亚基的结合，体外试验显示本品与红霉素具拮抗作用，故本品不宜与氯霉素或红霉素合用。

5．与阿片类镇痛药合用，本品的呼吸抑制作用与阿片类的中枢呼吸抑制作用可因累加现象而有导致呼吸抑制延长或引起呼吸麻痹（呼吸暂停）的可能，故必须对病人进行密切观察或监护。

6．本品可增强神经肌肉阻断药的作用，两者应避免合用。

注意事项^[2]

1．患者对林可霉素过敏时有可能对克林霉素也过敏。

2．对诊断的干扰：服药后血清丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶可有增高。

3．下列情况应慎用：(1)肠道疾病或有既往史者，特别如溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关肠炎。(2)肝功能减退。(3)肾功能严重减退。

4．为防止急性风湿热的发生，用克林霉素治疗溶血性链球菌感染时的疗程，至少为10日。

5．用药期间须密切注意大便次数，如出现排便次数增多，应注意假膜性肠炎的可能，须及时停药并作适当处理。

6．处理克林霉素所致的假膜性肠炎，轻症单独停药可望有效，中等至重症患者需纠正水、电解质紊乱。如经上述处理，病情无明显好转时，则应给甲硝唑口服250～500mg，一日3次。如复发时可再用甲硝唑口服，仍无效时可改用万古霉素(或去甲万古霉素)口服，成人一日0.5～2.0g, 分3～4次服用。

7．肾功能减退患者(除重度减退者外)，本品用量一般无需减少。患者有严重肾功能和（或）肝功能减退，采用本品时需作血清药物浓度监测。

8．本品偶可引起对本品不敏感的微生物过度增生，特别是真菌，所以应用时需注意二重感染的发生。

主要参考资料

[1] CN201310124267.7 一种盐酸克林霉素的制备方法

[2] 盐酸克林霉素胶囊说明书