盐酸克林霉素的说明书

背景及概述^[1]

林可霉素类抗生素主要包括林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）两药，其中后者是前者的半合成衍生物，由美国普强公司（现辉瑞公司）开发，1968年用于临床。国内于1975年仿制成功克林霉素，其注射剂在1994年开始用于临床。与林可霉素相比，克林霉素明显更优，不仅抗菌作用更强，而且口服吸收好、血药浓度高，不良反应也小，故在临床上已逐渐替代林可霉素。

作用及用途^[1]

林可霉素类抗生素的抗菌谱较大环内酯类抗生素窄，主要对金黄色葡萄球菌（包括对青霉素敏感和耐药的菌株）、链球菌属等革兰阳性球菌以及白喉杆菌、百日咳杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌和奴卡菌等革兰阳性杆菌有较强的抗菌作用，作用强度基本上与大环内酯类抗生素相当。除卡他莫拉菌、空肠弯曲菌和黄杆菌等对林可霉素类抗生素敏感外，绝大多数革兰阴性菌均对此类药物耐药。林可霉素类抗生素与氨基糖苷类抗生素合用对敏感菌有协同抗菌作用。

包括类杆菌在内的各种厌氧菌如脆弱类杆菌、梭形杆菌属、消化球菌和消化链球菌等均对林可霉素类抗生素敏感。与林可霉素相比，克林霉素的抗菌作用通常强4~8倍，但两者呈完全交叉耐药性。国内测定了临床分离的77株需氧菌和99株厌氧菌对林可霉素和克林霉素的敏感性，结果显示克林霉素对肺炎链球菌、溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌的50%最低抑菌浓度分别为0.06、0.03和0.03mg/L，对表皮葡萄球菌的抗菌活性较差，但均优于林可霉素；对脆弱类杆菌、消化球菌类的90%最低抑菌浓度分别为4和≤0.06mg/L，抗菌活性优于林可霉素，但劣于甲硝唑。

此外，林可霉素类抗生素对伯氏考克斯体有良好的作用。沙眼衣原体、人型支原体对林可霉素类抗生素敏感，但其他衣原体和支原体均对此类药物耐药。克林霉素对恶性疟原虫、巴尔通体、弓形体、麻风杆菌和卡氏肺孢子菌也有一定的作用。基础研究和临床实践均证实，克林霉素能阻止病原体产生毒素，故可用于葡萄球菌、链球菌等引起的中毒性休克综合征的治疗，以减轻毒血症。

适应症^[2]

治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药物。还用于敏感的革兰阳性菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感染等以及败血症和心内膜炎。

药代动力学^[1]

林可霉素的口服生物利用度仅20%~35%。人空腹口服林可霉素0.5g，2h后达血药峰浓度，约为2.6mg/L，但剂量增加后其血药浓度并不相应升高。进食会降低林可霉素的口服吸收率并降低其血药峰浓度。2h内经静脉滴注林可霉素2.1g，其血药峰浓度可达3~7mg/L。克林霉素的口服生物利用度明显更高，达90%。人口服克林霉素300和500mg，1~2h后达血药峰浓度，分别为4和8mg/L，约为口服同剂量林可霉素的2倍，且进食对其口服吸收的影响很小。经静脉滴注克林霉素300和600mg后的血药峰浓度分别为2.6~26和6~30mg/L。

克林霉素的蛋白结合率高，文献记载的数值自60%至85%~94%不一。克林霉素在大多数组织内、唾液、痰液、胸腹水、胆汁和骨关节中均可达有效治疗水平，能透过胎盘和渗入乳汁，但难以透过血脑屏障，即使脑膜有炎症时在脑脊液中的含量仍甚微。因此，克霉素可用于治疗呼吸系统、骨关节、女性生殖器和腹腔脏器等的敏感菌或厌氧菌感染以及混合感染，但通常不应用于中枢神经系统感染治疗。克林霉素主要在肝内代谢，主要经肝胆系统排泄，消除半衰期约为3h。

用法和用量^[2]

口服，重症感染，成人，每次150～300mg，必要时可增至450mg，一日4次，儿童每日8～16mg/kg，必要时可增至20mg/kg，分3～4次服用。

肌注或静滴，需氧菌感染，成人每日600～1200mg，分2～4次肌注或静滴；厌氧菌感染，成人每日1200～2700mg，极严重感染可用到每日4800mg，分次静滴。儿童1月龄以上重症感染，每日15～25mg/kg，极严重可按25～40mg/kg，分3～4次静滴。

用药说明^[2]

(1)与林可霉素有交叉耐药性。

(2)本品与红霉素有拮抗作用，不应联合应用。

(3)肌注量一次不应超过600mg，超过此量则应静脉滴注。静滴前应先将药物用输液稀释，600mg药物加入不少于100ml的输液中，滴注20min以上，1小时内输注量不应超过1200mg。

应用注意^[2]

(1)本品不易透过血脑屏障，故不能用于脑膜炎。

(2)不宜加入组成复杂的输液中，以免发生配伍禁忌。

(3)肝功能不全、孕妇、哺乳期妇女慎用。

制备^[1]

盐酸克林霉素的制备：

依次将90kg氯仿、16kgDMF和10kg盐酸林可霉素（HPLC纯度99.6%）加入到反应釜中，冷却到0℃，分批加入10kg固体光气，加入时控制釜内温度不超过15℃，然后升温到40℃反应15小时，再在65℃反应3小时。HPLC检测反应体系中盐酸林可霉素的含量小于1.0%，反应完毕。将上述反应液冷却到20℃，滴加10%的氢氧化钠水溶液，调pH为9，体系温控不超过30℃，保温2小时，静置分层，水相用70kg氯仿萃取一次，合并有机相，用20L水洗一次，有机相在80℃以下真空浓缩至无液滴出现，得到克林霉素游离碱。

然后将该克林霉素游离碱升温到120℃保温20分钟，残余物冷却到60℃，加入到40L体积百分比浓度为90%的乙醇水溶液中，通氯化氢气体至pH=2，降温到10℃，保温1小时，过滤，用体积百分比浓度为90%的乙醇水溶液洗涤，真空干燥，得到盐酸克林霉素乙醇化物10.5kg。

将所得的盐酸克林霉素乙醇化物溶于21L水，在60℃以下真空浓缩，去除乙醇，蒸出溶剂19kg时停止浓缩，加入20L丙酮溶解，趁热压滤，滤液加入到80L丙酮中，析出盐酸克林霉素，过滤，滤饼在70℃真空干燥10小时，得到盐酸克林霉素8.9kg，摩尔收率：85.7%。HPLC纯度：盐酸克林霉素成品：99.6%；7-表克林霉素：0.05%，4-氯克林霉素：未检出。

主要参考资料

[1] 克林霉素的临床价值

[2] 临床医护用药手册

[3] CN201310124267.7一种盐酸克林霉素的制备方法