盘点石杉碱甲的成长之路

如今，已经有越来越多的人知道老年痴呆是一种高风险疾病。    

老年痴呆症包括阿尔茨海默病、脑血管意外引起的血管性痴呆（vad）以及混合性痴呆等多种。其中阿尔茨海默病约占70%，血管性痴呆占17%，混合性痴呆占13%。  

据2015年11月19日召开的“第七届上海国际脑健康论坛”的消息，我国有阿尔茨海默病患者800万左右，占世界总病例数的1/4，且每年仍以30万新发病例的速度增长。2000-2013年，诸如艾滋病、心脏病、脑卒中等疾病的致死因素呈下降趋势，但阿尔茨海默病的死亡率却呈上升态势。  

中科院上海药物研究所唐希灿院士和他的研究团队，主要从植物资源中寻找活性成分开发用于治疗神经系统疾病的药物，自上世纪80年代开始着手研发治疗阿尔茨海默病的药物。1986年首次报道从植物中发现治疗该病的石杉碱甲[《中国药理学报》1986.3；7（2）：110-113]，又经10年艰辛奋斗，1996年石杉碱甲获得国家新药证书，目前国内有多家药厂生产（商品名：双益平、哈伯因等），为有效抗击阿尔茨海默病作出了令世人瞩目的贡献。

“迷失之痛”，世纪难题待破解  

1906年11月，德国神经科医生阿尔茨海默（alois alzheimer）报道首例病患，按国际惯例，1910年以首先发现者命名该病为“阿尔茨海默病”（alzheimer's disease，ad），这是一种以进行性记忆和认知功能缺损为主要临床特征、多病因参与的神经退行性疾病。    

阿尔茨海默病的早期症状是记忆缺失，患者表现为刚做过的事情转身就忘，对远期记忆没有影响，对过去的事情仍记忆很好，疾病的中晚期表现为认知功能的丧失，患者出门后会迷路回不了家。再发展下去患者日常生活自理能力丧失，需要人去照顾，后期会出现一些躁动、抑郁、焦虑等精神症状。阿尔茨海默病在65岁以后发病率逐年升高。发病率每5年增加一倍，85岁发病率可高达25%以上。女性发病率高于男性。患者从诊断到死亡一般为4～6年。阿尔茨海默病不仅给患者带来痛苦，也给家庭及社会带来很大的精神与经济负担。    

阿尔茨海默病有早发型、迟发型两种类型。早发型患者在40岁左右就发病， 故也有国内学者把阿尔茨海默病译为早老性痴呆，早发型患者体内有3种基因突变。大部分阿尔茨海默病患者是迟发型。  

一百多年来，科学家们一直在研究它，但阿尔茨海默病的病因至今仍旧不太明了。    

百年追问，记忆怎么丢失了  

阿尔茨海默病患者脑组织呈现明显大脑皮层萎缩，脑室扩大，海马脑区萎缩，它们的萎缩程度与疾病的严重程度相关。为什么会出现这种现象？  

早期研究有多种病因学说，如神经炎症、氧化应激、钙超载、线粒体缺陷、能量代谢障碍、神经营养因子减少、雌激素水平下降、高胆固醇血症、慢性脑缺血等。    

20世纪70年代对阿尔茨海默病患者脑组织病理解剖发现，调控学习记忆功能的基底核、中隔、海马脑区的胆碱能神经元变性，该脑区参与合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶活力下降，导致乙酰胆碱减少。乙酰胆碱是脑内参与调控学习记忆功能传递的化学物质，其缺损严重度与阿尔茨海默病症状严重程度相关。动物试验损伤这些脑区部位，能复制阿尔茨海默病多种症候群。由此科学家们认为，阿尔茨海默病的发病与脑内胆碱能功能缺损相关。  

基于此研究假说，世界各国相继开展可增强脑内乙酰胆碱功能的治疗药物：补充合成乙酰胆碱原料胆碱；提高胆碱乙酰转移酶合成乙酰胆碱的活性；调节毒蕈碱受体、烟碱受体以提高乙酰胆碱功能；抑制乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的活性，从而提高乙酰胆碱的功能。至今研究证实，仅有“抑制乙酰胆碱酯酶”对阿尔茨海默病有一定的对症治疗效果。  

1993年，美国食品和药物管理局（fda）批准上市了个可抑制乙酰胆碱酯酶的新药――他克林。但很快发现，他克林在治疗时可对40%的患者产生肝脏毒性，故没过几年即退出市场。为此，研发新一代胆碱酯酶抑制剂成为国际上的研究热点。 

全世界的科研工作者加快了研发新药的脚步！1996、2000 和2002 年美国食品和药物管理局又批准了胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏用于阿尔茨海默病的临床治疗。这是后话。

千寻万觅，新药现身“千层塔”    

蛇足石杉（俗称千层塔）是一种多年生草本植物，生于林荫下湿地或沟谷岩石上，分布于我国东北、长江流域及华南、西南各地，有清热、除湿、消瘀、止血等作用，民间常用它治疗肺炎、肺痈、劳伤吐血、痔疮出血、白带、跌打损伤、肿毒等。应用时患者常有不同程度的腹痛、流涎、肌肉抽搐等症状。    

这些不起眼的“外周胆碱能样副作用”，却引起了深入民间调查的中科院上海药物研究所药理学家的注意。服用蛇足石杉引发的外周胆碱能副作用，提示该植物内存在兴奋胆碱能受体的有效成分，能否从中找到有效成分，研制用于治疗阿尔茨海默病的新药呢？    

1982年，浙江医学研究院药物研究所和上海药物研究所植物化学室共同对蛇足石杉的化学成分进行了研究，从中分离到多个单体化合物，其中石杉碱甲（huperzine a）经研究员刘嘉森确证为新生物碱。进一步研究证实，石杉碱甲为一种高效胆碱酯酶抑制剂。经过一系列化学、质控、药理作用机制及毒理研究，最终完成了石杉碱甲作为治疗阿尔茨海默病新药的研发工作。    

与其他同类药物相比，石杉碱甲具有化学结构独特、易透过血脑屏障、口服生物利用度好，对脑内乙酰胆碱酯酶的选择性高且作用持续时间更长，对外周胆碱能副作用更弱等特点。动物实验数据表明，石杉碱甲对脑内乙酰胆碱酯酶活力的抑制作用强于加兰他敏、利伐斯的明及多奈哌齐。石杉碱甲对多种认知功能缺陷的动物模型均具有改善学习、记忆的作用，功效比多奈哌齐更强。国内大量临床研究也已证明，石杉碱甲对早期阿尔茨海默病、血管性痴呆的记忆障碍有较好的改善作用。患者痴呆程度越轻，则疗效越好。    

石杉碱甲的此项研究成果被国际同行广泛引用，多次在国际学术会议中报告，并被多家国际著名学术期刊主编邀请撰写石杉碱甲研究综述。由我国科学家创始的研究工作在国际上引起如此热烈的反响，实不多见。    

1998年，“石杉碱甲的化学与药理研究”项目获中科院自然科学一等奖，2001年获国家自然科学二等奖。    

初心不改，深入探究药理机制    

1957年，唐希灿毕业于北京大学人体及动物生理专业，之后进入上海药物研究所，开始了一步一个脚印的神经药理研究。    

早在20世纪60年代，在胥彬研究员指导下，唐希灿开始对石蒜科植物中分离到的生物碱加兰他敏进行药理研究，证实它是一种胆碱酯酶抑制剂，并成功开发出国产新药“加兰他敏”，用于治疗重症肌无力、小儿麻痹后遗症等疾患产生的肌无力，使国内临床用药不再依赖进口。此项研究成果荣获我国首次颁发的国家工业新产品二等奖，并被收录进国家药典以及医学院的药理学教科书。    

20世纪70年代，唐希灿与植物化学家合作又从海南岛轮环藤植物中首次发现“氯甲左箭毒”，填补了我国在肌肉松弛研究领域的空白；从中药“乌头”植物中发现多种生物碱具有止痛、抗炎作用，通过较系统的研究证明它们是一类具有抗炎作用，且作用机理不同于吗啡的（不成瘾）止痛剂，并成功开发其中的高乌甲素用于治疗肿瘤疼痛、关节炎疼痛及牙痛等疾患。    

石杉碱甲成功面世后，唐希灿院士退居二线，由课题负责人章海燕研究员与团队继续对石杉碱甲进行探索研究：对石杉碱甲药理作用机制的深入研究表明，除提高中枢胆碱能系统功能外，石杉碱甲还能提高脑内多巴胺水平，并且具备多重神经细胞保护作用，可以有效对抗由β-淀粉样蛋白、过氧化氢、缺血缺氧等诱发的氧化应激、细胞凋亡、线粒体功能损伤和炎症反应。最近的研究阐明，石杉碱甲可有效减少神经元内以及线粒体内β-淀粉样蛋白聚集，证实石杉碱甲存在独立于乙酰胆碱酯酶的靶细胞器――线粒体。已知多种神经退行性疾病如脑缺血、癫痫、肌萎缩侧索硬化、帕金森病等的病理过程中都出现细胞凋亡和氧化应激，后者导致的自由基损伤被认为是诱发神经退行性疾病的最后共同通路。