石杉碱甲药理作用（二）神经保护作用

石杉碱甲（Hup A）除了显著的胆碱酯酶抑制作用外，还有广泛的神经保护作用。其保护作用亦对AD治疗和对抗神经毒性物质的损害起到重要作用。

1 抗炎作用及对大鼠神经干细胞的保护

Bcl-2蛋白家族中促凋亡和抑凋亡两类蛋白的比例决定细胞在受到凋亡信号刺激后是否发生凋亡。当Bcl-2/Bax值降低，Bax形成同源二聚体诱导细胞凋亡；而当Bcl-2/Bax值增高时，Bax与Bcl-2形成异源二聚体，实现Bcl-2抑制细胞凋亡的功能。朱宁等¹在大鼠实验中发现，神经干细胞在Aβ1-42介导的炎症反应刺激下，Bcl-2和Bax表达量是各组中最高的，而Bcl-2/Bax值是各组中最低的。Hup A预处理小胶质细胞后，液相芯片检测发现炎症因子分泌减少，同时，Bcl-2/Bax值显著高于Aβ组，产生抑制神经干细胞凋亡的作用 。Western blotting和流式细胞术检测结果均提示Hup A可抑制神经干细胞的凋亡。

2 对抗有机磷神经毒性作用

Hup A对抗有机磷中毒的主要机制是：Hup A提前给药先与乙酰胆碱酯酶可逆的结合，从而防止了有机磷化合物与乙酰胆碱酯酶产生的不可逆的结合。与其他已使用的可逆性胆碱脂酶抑制剂如溴化吡斯的明相比，Hup A具有两大优点：一方面，Hup A可通过血脑屏障，从而能够保护大脑内乙酰胆碱酯酶。另一方面，丁酰胆碱酯酶和羧酸酯酶则可能是内源性有机磷清除剂，Hup A能够选择性抑制血浆红细胞乙酰胆碱酯酶，而对丁酰胆碱酯酶没有抑制作用，所以Hup A的选择性有助于有机磷中毒的预防。

3 对抗谷氨酸盐毒性

谷氨酸盐是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的激动剂，NMDA受体被激动能够增加钙离子向神经元内流，而钙离子浓度过高会导致细胞死亡。Hup A可以降低谷氨酸盐对神经细胞的毒性并提高细胞存活率，尤其对成熟神经元细胞保护作用最强，因为成熟神经元细胞中NMDA受体数量较多。对抗谷氨酸盐机制有可能为NMDA受体激动后，Hup A阻断其信号传导通道下游某处，从而防止了谷氨酸盐导致的细胞死亡，另外Hup A对神经细胞的保护作用也可能有谷氨酸受体介导的参与。

4 对抗氧化应激

Hup A能够保护神经元细胞对抗β-淀粉样蛋白产生的毒性，并提高超氧化物歧化酶(SOD)的产生。体外培养的大鼠原生代皮质细胞在Aβ25-35(β-淀粉样蛋白碎片第25～35氨基酸残基)条件下孵育，可以观测到细胞的凋亡，细胞生存能力明显下降，神经元细胞形态的改变和其DNA碎片。提前给药Hup A能够明显的提高细胞存活率和防止细胞核碎裂。其机制是Hup A通过抑制活性氧簇(ROS reactive oxygen species)的形成和caspase-3酶的活性。 

5 抑制NO的神经毒性

研究表明，NO能够抑制人体神经细胞瘤SK-N-SH系细胞的生长和诱导细胞的凋亡。用Hup A、银杏苦内酯A和B能够阻断硝普钠(NO供体)对SK-N-SH系细胞的凋亡和生长抑制作用。此外，Hup A和银杏苦内酯A和B还能抑制小鼠胶质细胞的NO的产生及人和鼠星形胶质细胞的NO的产生。

以上内容来源：

1.朱宁等.石杉碱甲的抗炎作用及其对大鼠神经干细胞的保护作用.2013,29(7):1160-1162. 

2.张磊等.石杉碱甲的研究进展.中草药.2005,36(9):1422-1426.