石杉碱甲与同类药物相比，优点是什么

发布日期:2018/9/4 11:11:07

【背景及概述】^[1][2]

阿尔兹海默(Alzheimer' s disease ，AD)又称早老性痴呆，是一种以进行性记忆和认知功能缺损为特征的多病因因素参与的神经退行性疾病。我国65 岁以上的北方城镇居民AD 的患病率为6.9%，接近欧洲6.4 %和日本7.0%，AD 已成为老年人群中继心血管病、恶性肿瘤、中风之后的第四大杀手。随着人均生存年龄的延长，AD将给社会和医疗保健系统带来沉重负担。AD 的典型症状

与脑内胆碱能功能缺陷有关，病理改变以老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)为特征。血管性痴呆(VD)的病理改变主要为广泛性脑动脉硬化及脑梗死。AD 和VD 两者在流行病学、病因学、病理学、发病机制及临床表现上存在诸多交叉性。大量证据表明，AD 和VD 的许多共同诱因，如老龄化、脑血管病变、脑外伤、高血压、低血压、动脉粥样化等，都能损害或减少脑血流循环功能，导致胆碱能神经递质水平降低和某些敏感脑区神经元、突触丢失等。目前开发的治疗AD 有效药物乙酰胆碱酯酶抑制剂不仅对AD 患者的症状有一定的疗效，也能改善VD 病人的记忆障碍。研究表明，细胞凋亡和氧化应激参与了AD 和VD 的病理过程，自由基引起的氧化损伤被认为是不同原因诱发神经退行性疾病的最后共同通路，这些疾病除了AD 和VD，还包括动脉粥样硬化、脑缺血、癫痫、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏症等，提示对抗细胞凋亡和氧化应激的药物有可能阻止上述疾病的病程发展。发生于胚胎期与新生儿期的脑缺血缺氧损伤的幸存患者，可产生不同程度的智力障碍、脑瘫及感觉运动功能失调等，严重影响患儿的健康生长及其家庭的。迄今临床实践中仍未找到有效的治疗策略。近年动物试验表明，治疗AD 的药物石杉碱甲对它可能有治疗前景。

石杉碱甲(Huperzine A)是从石松科植物千层塔中分离到的一种高效、高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂. 药理实验表明，石杉碱甲与美国食品药品监督管理局批准的同类药物相比，具有作用时间长、易透过血脑屏障及口服生物利用度高等多种优点。

【适应症】^[3]

1. 用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。

2. 对多型痴呆和脑器质性病变引起的记忆、认知功能及情绪行为障碍亦有改善作用。

3. 亦可用于重症肌无力。

【规格】^[4]

片剂：50μg；200μg。注射剂：1ml：0.2mg。

【用法用量】^[4]

口服：每次100～200μg，bid。日剂量不超过450μg。而阿尔茨海默病、血管性痴呆的疗程需更长，或遵医嘱。

【药理作用及作用机制】 ^[5]

石杉碱甲系由石杉科植物千层塔中提取的一种生物碱，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂，其作用特点与新斯的明相似，但作用维持时间比后者为长。动物实验表明，本品对真性胆碱酯酶具有选择性的抑制，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍；抑制方式为竞争性和非竞争性的混合型抑制，与单纯竞争性抑制剂有显著不同；易通过血脑屏障进入中枢，兼有中枢及外周治疗作用；有效时间长；从胃肠道吸收良好；安全指数大；稳定性好。对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制强度进行了不同药物间的效价比较，结果为：本品>毒扁豆碱>新斯的明>石杉碱乙>加兰他敏。本品加强间接电刺激神经引起的肌肉收缩振幅作用，以及增强大鼠的记忆功能的作用均强于毒扁豆碱，但毒性低于毒扁豆碱，作用时间长。

急性毒性试验：小鼠腹腔注射的LD₅₀为1.8mg/kg。亚急性毒性试验，给予相当于临床剂量的45倍，6个月，结果无明显毒副反应。此外，也未见致畸、诱变作用。

静脉注射或口服：肾、肝含量最高，其次是肺、脾、肾上腺、心和脑。24小时后，各脏器内含量已接近微量，少量药物可以经胎盘进入胎儿。本品给药后主要通过肾脏排出，24小时排出给药的73.6%。

【药代动力学】^[2]

啮齿类动物和健康青年志愿者的药物动力学研究表明，口服石杉碱甲后吸收迅速，在体内分布广泛，以中等速度从体内消除。大鼠口服或静脉注射3H -石杉碱甲后的药物动力学为开放型二房室模型。口服石杉碱甲的生物利用度96.9 %。放射性活性在小鼠的肾脏和肝脏内分布最高。静脉注射3H -石杉碱甲24h 后，从尿中排出量为剂量的73%。24h 内放射性自粪便排出的量为剂量的2.8 %。3H-石杉碱甲经体内处置后，以原型和水溶性较大的代谢产物排出。小鼠放射自显影的研究表明，3H -石杉碱甲分布在各个脑区，在皮层额顶叶、纹状体、海马及伏隔核脑区分布较为集中。

健康志愿者口服石杉碱甲的药代动力学研究表明，以带有紫外检测器的反相高效液相色谱仪检测石杉碱甲各时程的血浆内浓度，口服石杉碱甲后的血浆浓度变化符合一室开放模型的一级动力学。石杉碱甲在体内能快速吸收，且分布广泛。石杉碱甲的半衰期比他克林或毒扁豆碱至少长4～17 倍

【不良反应】^[4]

不良反应偶见恶心、头晕、耳鸣、腹痛、肌束颤动、视力模糊等，大剂量用药后可出现胃肠道不适 (如呕吐、乏力、出汗等)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

孕妇慎用。

【注意事项】^[4]

1. 严重心动过缓、癫痫、低血压、心绞痛、哮喘以及肠梗阻患者禁用。

2. 石杉碱甲用量有个体差异，一般应从小剂量开始给药。

3. 如出现明显不良反应，减少剂量后症状可缓解或消失。严重者可用阿托品对抗。

【合成】^[6]

方法1：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，用已知的方法合成了化合物3，进而在此基础上合成了中间体2-甲氧基-6-羰基-7，8-二氢-5-喹啉羧酸酯(7)，然后在碱性条件下与异戊烯醛发生串联反应得到三碳桥环化合物8。随后甲磺酸酯化，再消除形成环内双键化合物10，然而这一步消除反应的收率比较低，仅为30%. 后再经Wittig 反应构筑环外双键，但所形成双键的构型大部分为非理想的顺式.最后经Curtius 重排和去保护完成外消旋化石杉碱甲的全合成。此路线中有多步反应涉及立体性问题，因而总产率不到1%。

方法2：以2-环己烯酮(29)为原料，首先通过:Baylis-Hillmann 反应进行羟甲基化，随后TBS 保护得到30，然后与片断31 进行对接得到化合物32。化合物32在Luche 条件下还原羰基得到化合物33，随后在钯试剂催化下发生Heck 反应，得到相应构型的产物34 和35. 35 再经过一系列的转化得到中间体10，最终合成了石杉碱甲的消旋体。此合成路线虽为汇聚合成，但线性步骤长达19 步，因此合成效率比较低下，不易大量制备。