劳拉替尼的制备

背景及概述^[1][2]

劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。

制备^[1]

(1)N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成或(R)-N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成：

50mL三颈瓶，配有温度计，搅拌子，滴液漏斗，将无水三氯化铝0.11g(0.79mmol)溶于8mL DCE，搅拌下，控温10-15℃，缓慢滴加0.23g(1.51mmol)IX的DCE溶液4mL，滴加完毕，20℃反应30min，然后加入0.1g(0.61mmol)中间体(9)或(9S)，反应3h，将反应液用冰水淬灭，硅藻土过滤，DCM洗涤，滤液用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.15g，收率78.9％。柱层析得0.12g。ESI-MS(m/z)：317.1[M+H]⁺，339.1[M+Na]⁺。

(2)1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成(R)-1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成：

将0.95g(3.01mmol)中间体(18)或(18R)溶于甲基叔丁基醚15mL中，冰浴下，加入三乙胺0.83mL(6.02mmol)，滴加0.4mL(5.19mmol)甲磺酰氯，加毕，升至室温，反应10min，TLC检测反应完毕，反应完毕，用冰水淬灭，DCM萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得到0.73g，产率为65.7％。ESI-MS(m/z)：395.1[M+H]⁺，811.2[2M+Na]⁺。

(3)溴-3-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成或(5-溴-3-(R)-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

将0.55g(4mmol)碳酸钾，0.43g(1.5mmol)化合物(20)溶解分散于20mL DMF中，氮气保护下，20℃，滴加0.395g(1.0mmol)中间体(19)或(19R)的DMF溶液，加毕，升温至40℃下反应4h左右。然后向反应液中加入DCM稀释，缓慢倾入冰水中淬灭，DCM萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤5遍，无水硫酸钠干燥，收率较低为15-30％之间。ESI-MS(m/z)：587.1[M+H]⁺，609.1[M+Na]⁺。

(4)(Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成或(R,Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成

将1g中间体(21)或(21R)在20mol％cataCXium A,20mol％Pd(OAc),5当量的KOAc,t-AmOH,140℃的条件下反应2h，最终得到中间体22。得到0.78g，产率为58.2％。ESI-MS(m/z)：508.2[M+H]⁺。

(5)中间体23的合成

劳拉替尼的合成

将1g中间体(22)与(22R)和HCl充分混合，脱去保护基团-Boc，最终得到中间体23和劳拉替尼，得到0.83g产物，收率95.3％(质谱数据同下一步劳拉替尼合成相同)。ESI-MS(m/z)：408.1[M+H]⁺，430.1[M+Na]⁺。

劳拉替尼(PF-06463922)的合成

中间体23在Whelk-O1(R,R)30％MeOH 120bar,4mL/min条件下进行手性拆分，最终得到劳拉替尼。ESI-MS(m/z)：408.1[M+H]⁺。

结晶^[2]

(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基 桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱的形式7 的实验室规模制备

通过如国际专利公开号WO 2014/207606中所述制备的劳拉替尼的乙酸溶剂合物(形式 3)经由劳拉替尼的中间体甲醇溶剂合物水合物形式(形式2)来制备劳拉替尼游离碱的形式 7 。

在室温在具有磁力搅拌的Easymax烧瓶中将劳拉替尼的乙酸溶剂合物(形式3)(5 g, 10.72 mmol)在甲醇(10 mL/g, 1235.9 mmol)中浆化，经10分钟加入三乙胺(1.2 当量, 12.86 mmol)。将所得溶液加热至60℃，并经10分钟加入水(12.5 mL/g, 3469.3 mmol)，同 时保持温度为60℃。通过刮擦玻璃容器内部引发结晶以形成迅速沉淀的混悬液，将其研磨 以使系统保持流动。然后经1小时将混悬液冷却至25℃，然后冷却至5℃并粒化4小时。将白 色浆液过滤并用1 mL/g冷冻的水/甲醇(1：1)洗涤，然后在50℃下真空干燥过夜以提供劳拉 替尼的甲醇溶剂合物水合物形式2。

然后通过在庚烷中的劳拉替尼的甲醇溶剂合物水合物形式2的再浆化来制备形式 7。称取100mg 劳拉替尼形式2放入4打兰小瓶中，加入3mL庚烷。将混合物在滚筒混合器上在 室温下浆化2小时。通过PXRD确认形式转化，其显示至劳拉替尼游离碱的形式7的完全形式改变。

主要参考资料

[1] CN201811099565.4 劳拉替尼的合成方法

[2] CN201680042321.5 劳拉替尼游离碱的结晶形式