劳拉替尼的药理作用是什么

发布日期:2020/3/30 7:55:54

【背景及概述】^[1][2]

Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，辉瑞公司宣布劳拉替尼的I /II期临床试验的新数据。该药是新一代A LK-ROS1酪氨酸激酶抑制剂。研究显示，ALK 或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，包括脑转移者，对该药有临床治疗反应。此资料已在5 2 届国临床肿瘤学协会年会上发表。I 期临床试验中患者未用药治疗或使用过1 种酪氨酸激酶抑制剂而病情加重者经该药剂量递增治疗后，总有效反应率4 6%。平均无病情加重存活时间1.4 个月，脑转移癌体积减小。I 期试验时患者每晶1-2 次连续给药，主要目标是确定耐受剂量，推荐I期临床试验剂量。患者用药剂量水平在10 -20 0 m g ，推荐II期临床试验剂量为每日10 0 m g l 次。最常见不良反应有血胆固醇过多( 69 % ) 和外周水肿( 37 % )。进行中的fl 期临床试验总入选患者24 0 名。

2017年4月27日辉瑞公司宣布FDA授予下一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）/原癌基因编码的酪氨酸蛋白激酶（ALK/ROS1）抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）突破性治疗药资格，用于一种以上ALK抑制剂无效ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。85%肺癌患者属于难治性NSCLC，近57% NSCLC患者诊断发现有转移，5年存活率仅为5%。NSCLC可进一步分为若干亚型，其中3%～5%属于ALK阳性；；正在进行的劳拉替尼治疗ALK阳性转移性NSCLCⅠ/Ⅱ期临床试验，其疗效和安全性资料支持其突破性治疗药资格。此外，开放、随机、两组比较的Ⅲ期临床CROWN试验，即劳拉替尼与克唑替尼（crizotinib）一线治疗ALK阳性转移性NSCLC的比较研究开始入选患者。劳拉替尼在临床前肺癌模型上对ALK/ROS1染色体重排具高活性。该药可对其他ALK抑制剂耐药的肿瘤突变有抑制作用，并可穿透血脑屏障，目前全球尚未批准任何适应证。2018年2月12日，辉瑞宣布FDA受理劳拉替尼用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂的转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者的上市申请，并授予了优先审评资格。劳拉替尼预计在今年可获批上市。

【结构】

【适应症】^[2]

2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。

【药理作用】^[3]

劳拉替尼是一种ALK抑制剂。ALK 是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994 年，ALK 首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤（large-celllymphoma，ALCL）中被发现。ALK 基因位于人类染色体2p23，编码1620 个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成200～220 kDa 的成熟ALK 蛋白。ALK 由1030 个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK 在各个物种中均高度保守，在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。ALK 可激活多个细胞内信号通路，包括磷脂酶Cγ，JAK 激酶、信号转导和转录激活因子（signaltransducer and activator of transcription-3，STAT3）、磷脂酰肌醇-3- 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。在多种肿瘤中均发现了ALK 基因重组、突变或扩增，包括淋巴瘤、神经母细胞瘤及非小细胞肺癌（NSCLC）。截至目前，已有21个不同的基因被发现与ALK 发生易位，不同的ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活，导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。劳拉替尼的耐受性很好，仅在200 mg 出现一个限制剂量的毒性反应，推荐的Ⅱ期剂量每天固定为100 mg。在本次试验的ALK阳性患者中，46%（19/41）的患者显示了客观缓解，在有反应的患者中，58%（11/19）此前曾使用2种或多种抗ALK 靶向制剂治疗。

【制备】^[4]

方法1：使用芳基胺化合物2为原料，通过与溴代化合物3耦合得到中间体4，中间体4经过酯的水解后得到羧酸化合物5，脱去Boc保护基后即可得到前体化合物6，最后经过分子内酰胺化反应即可得到劳拉替尼（Lorlatinib）

方法2：用双Boc保护的芳胺硼酸酯化合物9为原料与化合物3进行耦合得到中间体10，从而成功避免了初始工艺中产生原料自身耦合副产物的情况；脱去Boc保护基后，研究人员使用了TMSOK替代NaOH进行酯基水解，成功避免了氰基水解的问题；而且，研究人员通过对分子内酰胺缩合条件的优化，使该步骤产率从29%提升到了56%。