特利加压素的应用

背景及概述^[1]

特利加压素的化学名称为三甘氨酰赖氨酸加压素，是一种新型的人工合成的长效血管加压素制剂。它是一种前体药物，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素，因此特利加压素相当于一个能以稳定速率释放出赖氨酸加压素的储藏库。特利加压素的主要作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量（如减少肠系膜、脾、子宫等的血流），从而减少门静脉血流、降低门静脉压，同时也可作用于食道和子宫等平滑肌。

另一方面，在对肝肾综合征的防治研究中发现特利加压素还可降低血浆肾素浓度，从而减少血管紧张素II产生，减轻肾血管收缩，增加肝肾综合征患者的肾血流量，显著增加了患者的肾小球滤过率，改善了肾功能。与血管加压素相比，它作用持久，不引起危险性并发症，包括促纤维蛋白溶解以及心血管系统方面的严重并发症。

目前特利加压素的制备方法主要包括以下步骤：以RinkAmide树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，以TBTU或HBTU/HOBt为缩合剂，依次逐个接上氨基酸，最后一个肽链采用BocGlyOH；然后加入切肽试剂进行切肽，加入乙醚沉淀，获得还原型粗品，加入碱性物质，在pH为7.5～10.0的条件下通空气氧化，获得氧化型粗品，最后采用C18（或C8）柱进行分离纯化，获得目标产物。但是该方法耦联采用的缩合剂为TBTU或者HBTU/HOBt，随着肽链的增长，耦联越来越困难。此外，特利加压素的空间位阻大，脱除难度大，也影响了合成的收率。

结构

药理作用^[2]

本品为赖氨酸加压素的前体，本身无活性，在体内缓慢转化为赖氨酸加压素后而发挥加压素的生理活性。收缩内脏血管，使内脏血流量减少，门静脉血流量随之减少，门静脉压下降。对动脉血压影响较小，也不会增加纤溶作用。静注后25～40分钟起效，持续2～10小时，分布半衰期8～9分钟。主要在肝、肾代谢，其代谢产物即为具活性的赖氨酸加压素。清除半衰期为51～66分钟。

临床应用^[3]

1. 特利加压素治疗肝肾综合征的临床应用

肝肾综合征(Hepatorenalsyndrome，HRS)是发生于严重肝功能障碍和门静脉高压基础之上的功能性肾衰竭，常见于肝硬化晚期患者，亦可发生于急性肝衰竭患者，一般预后很差。尤其是Ⅰ型HRS，患者的存活时间很短。HRS患者首选的治疗方案是肝移植，然而，肝源有限，肝移植的费用也很昂贵。而且，Ⅰ型HRS患者没有足够的时间来等待肝移植。

除了肝移植之外，既往抢救HRS的方法之中，人工肝算是最为有效的方法，然而，人工肝毕竟也只是肝移植之前的一种临时手段，而且，其具有费用昂贵、管理复杂、并发症多等缺点。因此，使用药物治疗逆转HRS，为肝移植赢取时间，具有重要的临床意义。研究表明，给予HRS患者特利加压素，配合扩容治疗，能改善HRS患者的肾功能，并且可以为肝移植赢取时间。特利加压素是目前治疗HRS首选的药物，并且是经过了多次的临床试验，尤其是针对Ⅰ型HRS的治疗。

同时，有研究表明:特利加压素联合白蛋白治疗，可以显著提高Ⅰ型HRS的缓解率、改善肾功能，减低死亡率，优于单独使用白蛋白。研究证实，特利加压素与白蛋白联用进行HRS治疗，可以使相当一部分的HRS患者完全逆转，从而提高生存率。而一旦治疗中断，肾衰竭可能会复发，重新使用特利加压素则会重新改善肾功能。

2. 特利加压素治疗食管静脉曲张出血

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压症最严重的并发症之一。药物在食管静脉曲张出血的治疗中具有不可替代的作用。特利加压素是唯一一个在安慰剂对照下提高患者生存率的药物。特利加压素可以降低食管静脉曲张患者的病死率，提高止血率，减少因再出血所需要的急诊治疗。

并且特利加压素在非常紧急的状态下，能够使得静脉曲张出血停止，且能支持内窥镜的治疗。特利加压素能在几分钟内起效，并且持续作用数小时。研究发现，特利加压素1～2mg，间隔4～6h静脉注射可有效治疗门脉高压征患者的食管静脉曲张出血。同时，特利加压素与硬化剂合用时可以提高止血率并降低病死率。

3. 其他临床研究

1）治疗难治性休克

严重感染的病死率高达30%～70%［，对多巴胺、去甲肾上腺素无反应的感染性休克死亡率更高。脓毒血症所致的难治性休克病死率高达50%～70%。近年来，人们认识到对多巴胺、去甲肾上腺素无反应的感染性休克可能与体内产生儿茶酚胺抵抗、外周血管持续扩张有关；同时也认识到与脓毒血症患者早期抗利尿激素增加，促进肾小管和集合管中水分的重吸收，但随即迅速下降有关。

研究表明，血管加压素作为内源性多肽类激素可改善感染性休克患者的血管紧张度，减少甚至完全停止儿茶酚胺类药物的应用，已经被推荐用于难治性感染性休克的治疗。加压素在治疗难治性感染性休克中已取得一定的疗效，而特利加压素作为一种更为安全的长效加压素制剂，可能扮演更重要的角色。目前，也已有一些临床研究结果支持这一观点。

2）治疗肝硬化腹水

用三七总皂苷联合特利加压素治疗肝硬化腹水，结果治疗组总有效率为80%，优于对照组且具有统计学意义(P＜0.05)，治疗组患者腹胀、腹水、肝区疼痛症状改善优于对照组(P＜0.05)，疗程结束后两组血清学肝纤维化指标都有所下降，治疗组较对照组下降明显(P＜0.01或P＜0.05)。结论认为三七总皂苷与特利加压素联合应用可改善肝硬化腹水患者临床症状及预后。

3）治疗手术中低血压

造成手术中低血压的因素较多，除手术因素外，麻醉药对心血管功能的调节产生一定影响，主要是降低交感神经张力和使血管扩张。在几种情况下出现的低血压可能对常规剂量的儿茶酚胺治疗不敏感，如术前长期服用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂或β受体阻滞药，使用全麻和椎管内阻滞联合麻醉，以及嗜铬细胞瘤切除术等。当出现上述情况应用肾上腺素或去氧肾上腺素仍不能维持血压时，静脉注射特利加压素1mg可迅速恢复血压。

4）治疗小儿心脏骤停

在治疗小儿心脏骤停的肺复苏过程中应用特利加压素和肾上腺素的联合用药，能起到较好的效果。

制备^[4]

一种固液结合制备特利加压素的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)以Boc-Gly-OH和双甘肽为原料，液相合成片段肽A：Boc-Gly-Gly-Gly-OH；

具体操作步骤为：将Boc-Gly-OH和HOSu按照摩尔比1：1～1.2的比例溶解在四氢呋喃中，待完全溶解后，冰水浴下滴加入1.0-1.2倍摩尔量(以Boc-Gly-OH的量计)的DCC四氢呋喃溶液；撤冰水浴，室温下继续搅拌反应3-4h；滤除白色沉淀，四氢呋喃洗涤3次，合并洗液和滤液；旋蒸浓缩滤液和洗液至原体积的1/3，加入石油醚析晶，过滤得白色固体Boc-Gly-OSu，抽干后待用；将双甘肽与碱A按照摩尔比1：1～2的比例溶解在水中，加入5～20％体积的有机溶剂B助溶，待完全溶解后，搅拌下滴加入0.5～1.0倍摩尔量(以双甘肽的量计)Boc-Gly-OSu的有机溶剂B溶液；继续搅拌反应，TLC监测反应终点，待反应结束减压蒸掉有机溶剂后，再加入10％柠檬酸水溶液调溶液pH值至2～3，乙酸乙酯萃取，析晶得Boc-Gly-Gly-Gly-OH。

以上步骤中，所述碱A为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、N-乙基二异丙基胺、N，N-二异丙基乙胺等中的一种；有机溶剂B为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈中的一种或几种。

(b)以Fmoc保护氨基酸和氨基树脂依次偶联，固相合成片段肽B树脂：H-c[Cys-Tyr(OtBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys]-Pro-Lys(Boc)–Gly-氨基树脂。

具体操作步骤为：以Rinkamideresins或RinkamideAMresins为固相载体，经脱保护试剂处理后，以2-5倍的摩尔投料比，加入相应的Fmoc保护氨基酸进行偶联反应，每一个偶联反应均是在缩合剂的存在下进行的固相接肽反应，得到H-Cys(Trt)-Tyr(OtBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-氨基树脂；然后用2-5倍的摩尔投料比，加入碘的DMF溶液，氧化反应40～120min，然后DMF洗涤树脂六次，得到片段肽B树脂：H-c[Cys-Tyr(OtBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys]-Pro-Lys(Boc)–Gly-氨基树脂。

(c)片段肽A和片段肽B树脂偶联，固相合成特利加压素的肽树脂：Boc-Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr(OtBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys]-Pro-Lys(Boc)-Gly-氨基树脂。

具体操作步骤为：称取2-5倍摩尔投料比Boc-Gly-Gly-Gly–OH和缩合剂，放入溶解瓶中，加入DMF溶解完全，加入装有片段肽B树脂的合成柱中，室温下搅拌反应，kaiser试剂检测反应终点。

(d)特利加压素肽树脂经裂解、纯化、转盐、冻干得醋酸特利加压素精肽。

主要参考资料

[1] CN201310214366.4特利加压素的制备方法

[2] 临床用药速查手册

[3] 特利加压素临床研究进展

[4] CN201511022476.6一种固液结合制备特利加压素的方法