阿托西班的说明书

背景及概述^[1]

阿托西班为环九肽，是一种催产素类似物，是子宫内及蜕膜、胎膜上催产素受体的竞争性拮抗剂，可剂量依赖的抑制宫缩，推迟不足月分娩，达到保胎的目的，在临床上用于治疗早产。在现有的阿托西班合成方法中，液相合成产生较多废液，反应时间长，每偶联一个氨基酸都需要进行纯化，后处理繁琐，收率低，不利于产业化生产。固相合成方法中采用RinkAmideAMResin逐一偶联得到线性肽树脂，然后固相氧化树脂、裂解纯化得到醋酸阿托西班。

采用RinkAmideResin，通过逐一偶联得到线性肽树脂，裂解后液相氧化得到醋酸阿托西班。但是线性阿托西班溶解较差，液相氧化需要调试pH值，反应时间较长，氧化比较困难，效率比较低，同时，后续纯化工作非常困难。使用RinkAmide树脂羧基端氨基酸取代值不能太高，合成不经济；并且相对于2-氯-三苯甲基氯树脂价格不菲。所以本领域技术人员仍然期待以低成本高收率获得具有良好品质的产品。

结构

作用与用途^[2]

阿托西班是一种缩宫素与加压素V1A联合受体拮抗剂，缩宫素受体与加压素V1A受体的结构相似。当缩宫素受体被阻断时，缩宫素仍然可通过V1A受体发挥作用，所以需同时阻断以上两种受体作用途径，单一拮抗一种受体能有效抑制子宫收缩。这也是β受体激动剂、钙离子通道阻滞剂和前列腺素合成酶抑制剂不能有效抑制子宫收缩的主要原因之一。缩宫素还会刺激ＰＧＦ２α的生成和释放，进而引起子宫平滑肌及子宫动脉收缩。阿托西班作为缩宫素与加压素V1A联合受体拮抗剂，其化学结构和二者相似，且与受体有高度亲和性，竞争性结合缩宫素和加压素V1A受体，从而阻断缩宫素和加压素的作用途径，减少子宫收缩。

不良反应^[3]

最常见的不良反应（发生率大于10%）为恶心。常见的（发生率为1%～10%）有头痛、头晕、潮红、呕吐、心悸亢进、低血压、注射部位反应和高血糖症。少见的（发生率为0.1%～1%）有发烧、失眠、瘙痒和出疹。

用法用量^[3]

初始剂量为6.75mg，采用阿托西班7.5mg/ml注射液注射给药；紧接着用阿托西班7.5mg/ml浓缩持续3小时大剂量（每分钟300μg）输注；然后以阿托西班7.5mg/ml浓缩液低剂量（每分钟100μg）输注，最多达45小时。持续治疗应不超过48小时。整个疗程中，总剂量不宜超过330mg。治疗应在确诊早产后尽快开始。宫缩持续存在时，应考虑替换疗法。

注意事项^[3]

阿托西班禁用于下列孕妇：孕龄少于24周或超过33周者，孕龄超过30周胎膜早破者，宫内胎儿生长迟缓和胎儿心率异常者，产前子宫出血须立即分娩者，子痫和重度先兆子痫须分娩者，宫内胎儿死亡者，宫内感染可疑者，前置胎盘者，胎盘分离者，继续怀孕对母亲或胎儿有危险者，已知对阿托西班的活性成分或辅料过敏者。

当无法排除胎膜早破的病人使用时，应该衡量延迟分娩的益处与潜在的绒膜羊膜炎的危险。阿托西班用于多胎妊娠或孕龄在24～27周的疗效尚未确定。
给药时应监督宫缩和胎儿心率，应考虑到出现持续宫缩的情况，并应监测产后失血。过量使用的病例较少，亦未见异常症状的报道。

药代动力学^[3]

出现早产征兆的孕妇以每分钟300μg输注阿托西班6～12小时.输注开始后10分钟内，宫缩即明显减少，子宫很快得到舒缓。1小时内达稳态血药浓度（平均为442±73μg/ml)。阿托西班输注后可剂量相关性地抑制宫缩，并使环状肽催产素介导的前列腺素分泌减少。

在孕妇中，阿托西班血浆蛋白结合率为46%～48%，可透过胎盘，以每分钟300μg输注后，健康孕妇的胎儿和其母体的血药浓度之比为0.12。阿托西班的两个代谢物中的主要代谢物M1，体外抑制环状肽催产素引起的宫缩的作用与阿托西班等效。血浆中M1与阿托西班的血药浓度之比，在输注后第2小时为1.4，输注结束时为2.8；尿液中阿托西班浓度仅为M1浓度的1/50。M1可在乳汁中排出。阿托西班的血药浓度下降迅速，分布期（T1/2α）和消除期（T1/2β）的半衰期分别为0.21±0.01和1.7±0.3小时，平均清除率为每小时41.8±8.2L，平均分布容积为18.3±6.8L，阿托西班的半衰期，清除率和分布容积与剂量无相关性。

主要参考资料

[1] CN201410802681.3一种片段缩合制备醋酸阿托西班的方法

[2] 阿托西班在胚胎移植中的应用及研究进展

[3] 阿托西班注射液说明书

[4] CN200910008880.6一种固相合成阿托西班方法