坦索罗辛的用途及制备

概述^[1]

盐酸坦索罗辛（tamsulosinhydrochloride）是第三代超选择性长效α1的抑制剂，由日本山之内制药研发成功，1992年7月获FDA批准上市，商品名Harnal（哈乐），此后与勃林格殷格翰、雅培公司共同销售盐酸坦索罗辛，于1997年获FDA批准，商品名Flomax。该药能特异地抑制前列腺平滑肌的收缩，迅速缓解良性前列腺增生症临床症状，疗效好，不良反应更少，上市后销售额快速增长，是目前国内外畅销品种。

用途^[2]

本品为一种对下尿道平滑肌具有强力且持续松弛作用的新型α₁受体阻滞剂。而尿道、膀胱颈部及前列腺存在的α₁受体主要为α_1A受体，因此本品对尿道、膀胱颈部及前列腺平滑肌具有高选择性的阻断作用。适用于由前列腺增生引起的排尿困难、夜间尿频及残尿感等。

药物相互作用^[3]

1.本品与其它肾上腺能阻滞剂合用可能影响其药代和药效动力学，建议二者不要合用。

2.西米替丁增加本品吸收并减少本品清除。合用时慎重，尤其本品剂量超过0.4mg时。

药理毒理^[3]

本品属治疗良性前列腺增生症（BPH）用药，为选择性α1肾上腺素受体阻断剂。其主要作用机理是选择性地阻断前列腺中的α1A肾上腺素受体，松弛前列腺平滑肌，从而改善良性前列腺增生所致的排尿困难等症状。

药代动力学^[3]

吸收、分布、消除：本品成人一次口服0.2mg时，6.8小时后血药浓度达到高峰，半衰期为10.0小时，其AUC0-∞与普通制剂几乎相等，因此是生物利用度没有降低的缓释制剂。连续口服，血药浓度可在第4天达到稳定状态。

制备^[1，4]

方法1：一种盐酸坦索罗辛的合成方法，所述的方法按以下步骤进行：

（1）缩合反应：在1000ml反应瓶中，加入RMBS（39.3g，98%，物质的量为0.245mol），EPEB0.245mol，氢氧化钾0.3675mol和乙腈，其中乙腈的用量为RMBS和EPEB总质量的3倍，升温至40℃，反应15h，然后降温、过滤，滤液减压蒸馏回收乙腈，得缩合物中间体53.2g，缩合物中间体的纯度94.8%，收率为93.5%（以RMBS质量为基准），缩合物中间体无须纯化直接进行下一步氢化反应；

（2）氢化反应：取缩合物中间体50g，在1000ml不锈钢氢化反应釜中加入缩合物中间体质量3倍的乙醇（150g）作为溶剂，加入含钯5%的钯碳催化剂2.5g，分别用氮气和氢气置换3次，再缓慢升温到30℃，通氢反应的压力0.5Mpa，反应10h后降温，滤去催化剂，滤液减压回收乙醇，所得固体用200ml纯化水打浆，洗涤，过滤，滤饼经真空干燥得类白色坦索罗辛游离碱38.6g，纯度为96.3%，收率为98.0%，重复步骤（1）和步骤（2）获得足量的坦索罗辛游离碱备用；

（3）成盐反应：取坦索罗辛游离碱142.0g，加入乙醇568g，加到2000ml反应瓶中，搅拌升温至30℃溶解，缓慢滴加工业盐酸，至反应液pH=2.0，反应6h后降温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得盐酸坦索罗辛124.7g，纯度99.5%，收率为83.3%（以坦索罗辛游离碱计）。

方法2：将R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(56g；0.2mol)、邻乙氧基苯氧乙基溴(49g；0.2mol)、碳酸钾(56g；0.4mol)加入到600ml水中，在85℃下，保温反应8小时，反应完毕后，冷至室温，抽滤，滤饼用100ml水洗涤、100ml甲醇洗涤，干燥得到56.6g的R-坦索罗辛游离碱，将56gR-坦索罗辛游离碱加入到500ml无水甲醇中，加热溶解，缓慢降温至25℃，搅拌析晶10小时，过滤，100ml无水甲醇洗涤，50℃鼓风干燥后得到50.8g的R-坦索罗辛游离碱(HPLC纯度99.91％，光学纯度(手性HPLC)：S-坦索罗辛：0.032％)。

主要参考资料

[1] CN201310461289.2一种盐酸坦索罗辛的合成方法

[2] 临床实用药物手册

[3] 盐酸坦索罗辛缓释胶囊说明书

[4] CN201610894545.0制备稳定的盐酸坦索罗辛的方法