坦索罗辛的合成

介绍

坦索罗辛，分子式为C20H28N2O5S，它是从坦西肉桂（一种草本植物）叶部提取的成分之一。它是一种白色至淡黄色的结晶性固体，具有特殊的香草气味。它是由日本山之内(Yamanouchi)制药公司研制开发，主要用其盐酸盐，商品名为哈乐”(Harnal),1992年7月通过美国FDA批准，国内也于1996年9月16日授予其行政保护。坦索罗辛是治疗良性前列腺增生的高选择性1A一受体拮抗剂。其治疗的突出优点是起效快、副反应低、复发率低[1]。

图一 坦索罗辛

合成

以往合成的缺点

迄今为止，文献报道的坦索罗辛合成路线主要以R-()5-(2-氨丙基)-2甲氧基苯磺酰胺为起始原料的直接烷基化和先酰化再还原以及先酰化再烷基化然后还原三种方法。这三种方法用到的起始原料为手性原料，其价格非常昂贵且不易获得。第一种方法报道的有EP0257787等，该方法容易生成二烷基化副产物，不易提纯，需过柱纯化，不利于工业化生产；第二种方法报道的有W002068382、W02005051897等：第三种方法报道的有W02005056521、JPH2-295767、JPH2-306958以及W020070896074等，后两种方法用到的还原剂为有机金属铝试剂，对无水条件要求苛刻，不便于规模化生产。因此，开发更简单、经济且适宜工业化生产坦索罗辛的方法是十分必要的。

新合成方法

王元[2]以市场上易得的对甲氧基苯基丙酮为起始原料，(R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺为手性助剂，经非对映选择性还原胺化、成盐、卤乙酰化、卤磺化、胺化、烷基化、还原酰胺和脱苄得最终的原料药坦索罗辛。

图二 坦索罗辛的合成

坦索罗辛的合成步骤一：在N2保护下，于500mL的三口烧瓶中加入250mL二氯甲烷和11.3g硼氢化钠，在温度低于30℃条件下，缓慢滴加52.4L冰醋酸和40mL二氯甲烷的混合物。滴毕，于室温下反应1小时至无气体冒出，由此方法制备三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。将32.8g化合物1和25.4g化合物2溶于40mL二氯甲烷中，在温度低于40℃条件下，缓慢滴加上述混合溶液于NBH(OAc)3中，然后室温反应3小时直至化合物1消失。反应结束后，反应液由氢氧化钠溶液淬灭，分液后有机相经干燥、浓缩得到无色液体。将该液体溶于乙酸乙酯，于室温下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，成盐后产品经过滤干燥得粗品。将粗品于丙酮中回流，之后过滤、干燥，得产品37.3g，纯度99.54%，收率61.0%。

坦索罗辛的合成步骤二：在500mL的三口烧瓶中加入300mL二氯甲烷、30.6g化合物3和60g氢氧化钠，在温度低于25℃条件下，缓慢滴加31.8mL氯乙酰氯进行反应。滴加结束后，继续反应0.5小时待化合物3完全。反应液用盐酸中和，之后经分液、干燥，浓缩，纯度99.03%。

坦索罗辛的合成步骤三：在附有酸性洗气装置的250mL的三口烧瓶中加入66.0mL氯磺酸，在温度低于20℃条件下，缓慢滴加80.0mL的化合物4的二氯甲烷溶液，然后于室温下反应5小时至化合物4完全消失。反应结束，将反应液慢慢倾倒至冰水中淬灭过量的氯磺酸，之后经乙酸乙酯萃取2次，有机相浓缩得到浅黄色液体。将该液体溶于四氢呋喃中，在温度低于25℃条件下，缓慢滴加28.6L25~28%的氨水，然后于室温下反应1-2小时至化合物(5)消失。反应结束，通过浓缩除去四氢呋喃，然后加入水和乙酸乙酯并加热充分溶解，分液后有机相分别经饱和食盐水洗涤2次，干燥以及浓缩后，得固体产品30.0g,纯度93.27%，收率70.6%。

坦索罗辛的合成步骤四：在N2保护下，于250mL的三口烧瓶中加入75mL丙酮、24.2g2-乙氧基苯酚和29.0g碳酸钾，于40℃反应1小时左右。将14.9g化合物6溶于150mL丙酮中，于40℃左右将该溶液缓慢滴加至前述的反应液中，滴加过程约8小时左右，然后继续保温反应3小时左右。待反应结束，过滤除去碳酸钾，将滤液浓缩，然后经由氢氧化钠溶液洗涤0.5小时，乙酸乙酯萃取，之后有机相由饱和食盐水洗涤2次至中性，干燥，浓缩，在0~10℃左右冷却结晶，干燥后得产品11.1g,纯度86.04%，收率60.0%。

坦索罗辛的合成步骤五：在N2保护下，于250mL的三口烧瓶中加入63mL无水四氢呋喃、10.5g化合物7和1.5g硼氢化钠，冷却至-5~5℃，缓慢滴加7.9mL三氟化硼乙瞇溶液并于室温下保持30分钟，然后于回流状态下反应2小时至化合物7消失。将反应液冷却至-5~5℃，缓慢滴加盐酸进行淬灭，之后加热回流，之后由氢氧化钠溶液调H值至8左右，浓缩除去四氢呋喃，然后经乙酸乙酯萃取2次，有机相干燥，最后浓缩，于室温下缓慢滴加盐酸乙醇溶液进行成盐，经干燥得产物8.8g,纯度92.93%，收率80.0%。

坦索罗辛的合成步骤六：在250mL的三口烧瓶中加入110mL甲醇、5.5g化合物(8)和0.55g钯炭，同时通入1atm状态下的氢气，于40℃下反应16小时至化合物(8)完全消失。待反应结束，过滤除去催化剂，将滤液浓缩，于0~10℃左右冷却结晶，过滤将粗品丙酮和甲醇中回流1小时，得产物坦索罗辛3.2g，化学纯度99.6%，光学纯度99.78%，收率71.9%。

该方法的有益效果是：使用该制备方法制备坦索罗辛成本低、原料易得，并且各步反应适合工业化生产，获得的化学产品纯度高。

参考文献

[1]谢美华. 一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛之合成方法[P]. 新加坡: CN1736984, 2006-02-22.

[2]王元,何训贵,吴建才等. 坦索罗辛的制备方法[P]. 上海: CN101284807, 2008-10-15.